Ziel/Indikation

• Diagnostik einer primären oder sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz (NNR, Morbus Addison)
• Diagnostik eines klassischen Adrenogenitalen Syndroms (AGS) bzw. eines nicht-klassischen (früher late-onset) Adrenogenitalen Syndroms

Prinzip

ACTH wirkt über seine spezifischen Rezeptoren (MC2R) in allen 3 Zonen der Nebennierenrinde. Hauptwirkungsort ist dabei die Zona fasciculata wodurch es zur vermehrten Ausschüttung von Cortisol ins Blut kommt. Steigt die Cortisolkonzentration im Serum nach ACTH-Gabe nicht oder nur kaum an, so muss von einer Nebennierenrindeninsuffizienz ausgegangen werden.

Im Falle eines Adrenogenitalen Syndroms liegt ein Enzymdefekt (in über 95% der Fälle ist die 21-Hydroxylase betroffen) vor, wodurch keine oder nur wenig Mineral- bzw. Glucokortikoide gebildet werden können. Die Hormonzwischenstufen können nicht weiter verstoffwechselt werden, wodurch vermehrt Zwischenprodukte (hier vor allem das 17-Hydroxy(OH)-Progesteron) anfallen bzw. Androgene gebildet werden.

Vorbereitung

• Der Patient sollte ab dem Vorabend nüchtern bleiben. Stress im Vorfeld vermeiden.
• Abnahmezeitpunkt bei V.a. Morbus Addison: 8.00 -9.00 Uhr, bei V.a. AGS: basale Probe vor 8.00 Uhr
• Legen eines venösen Zugangs. Ruhephase für den Patienten. Abnahme im Liegen.
• keine Glukokortikoidmedikation (48h vor Testdurchführung).
• Frauen: am 3.-8. Zyklustag, Ovulationshemmer (v.a. Cyproteron-halt. Präp.) absetzen

Durchführung

• Basale Probe/n abnehmen, gut kennzeichnen, zentrifugieren und optimalerweise bei 4 – 8°C gekühlten Überstand versenden
  • Laborparameter bei NNR-Insuff.: Cortisol (1x Serum) und ACTH (1x EDTA-Plasma)
  • Laborparameter bei late-onse AGS: Cortisol, 17-OH-Progesteron und DHEA-S (1x Serum)
• 25 IE (250 µg) synthetisches ACTH (1 Ampule Synacthen® i. v. applizieren).
• 60 Min. danach zweite Probe (Serum) abnehmen.
• Laborparameter bei NNR-Insuff.: nur Cortisol (ACTH-Bestimmung sinnlos)
• Laborparameter bei late-onse AGS: Cortisol, 17-OH-Progesteron und DHEA-S
• Die Proben müssen gekühlt transportiert werden.

Unterschiedliche Zeitpunkte bitte deutlich kennzeichnen!

Ergebnisse und Interpretation

Diagnostik der NNR-Insuffiziens:

• Ein basaler Cortisolwert von > 11 μg/dl macht eine NNR-Insuffizienz unwahrscheinlich.
• Ein basaler Cortisolwert von < 5 μg/dl macht dagegen eine NNR-Insuffizienz wahrscheinlich.
• Ein Anstieg des Cortisols im Serum auf < 18 µg/dl (< 500 nmol/l) spricht für eine NNR-Infussizienz.
• Ein Anstieg des Cortisols im Serum auf > 22 µg/dl (> 550 nmol/l) schließt mit hinreichender Sicherheit eine NNR-Insuffizienz aus.
• Diagnostischer Graubereich zwischen 18 und 22 µg/dl (500 – 550 nmol/l): partielle NNR-Insuffizienz möglich. Weitere diagnostische Tests erforderlich (z.B. Insulin-Hypoglykämie-Test)
• Niedrige Cortisol-Basalwerte und fehlende bzw. geringe Änderungen nach ACTH weisen auf NNR-lnsuffizienz hin.
• Achtung: Eine normale Cortisol-Antwort auf einen ACTH-Stimulus schließt eine sekundäre NNR-Insuffizienz nicht aus (der supraphysiologische ACTH-Stimulus kann bei sekundärer NNR-Insuffizienz das verbliebene funktionale Restgewebe so stark stimulieren, dass es zu einem normalen Anstieg des Cortisols kommt). Für diesen Fall wird der low-dose-ACTH-Stimulationstest empfohlen.

Diagnostik des (nicht-) klassischen AGS:

• Ein basales 17-OH-Progesteron > 2 ng/ml spricht für ein nicht-klassisches AGS.
• Ein basales 17-OH-Progesteron > 10 ng/ml spricht für ein klassisches AGS.
• Steigt das 17-OH-Progesteron nach ACTH-Gabe bis 10 ng/ml an so kann ein heterozygoten Trägerstatus vorliegen (keine Erkrankung).
• Ein 17-OH-Progesteron-Anstieg nach Stimulation mit ACTH auf über 10 ng/ml bis 100 ng/ml spricht für ein nicht-klassisches (late-onset) AGS.
• Steigt das 17-OH-Progesteron auf über 100 ng/ml an, so muss von einem klassischen AGS ausgegangen werden.
• Zur Sicherung der Diagnose sollte eine genetische Untersuchung erfolgen (EDTA-Blut und vom Patienten unterschriebene Einverständniserklärung nach Gendiagnostikgesetz).

Besondere Hinweise

• Neugeborene: 15 µg/Kg KG ACTH
• Kinder bis 2 Jahre: 125 µg/Kg KG ACTH
• Kinder ab 2 Jahre: 250 µg/Kg KG ACTH
• Kontraindikation: Bei einer Therapie mit ACTH wegen möglicher Sensibilisierung und Gefahr eines anaphylaktischen Schocks!

Literatur:

Schartl, Biochemie und Molekularbiologie des Menschen, Elsevier Verlag, 1. Auflage, 2009
Partsch, Endokrinologische Funktionsdiagnostik, Schmidt & Klauning, 7. Auflage, 2011
Lehnert, Rationelle Diagnostik und Therapie in Endokr., Diab. und Stoffw. Thieme Verlag, 4. Auflage, 2015
Endokrinologie Informationen 2013, 37 (4): 60-62
AWMF Leitlinie Nebenniereninsuffizienz 2010, Nr. 027/034, aktuell in Überarbeitung
Reisch et al, „Das adrenogenitale Syndrom“, Gynäkolole 2012; 45: 355-362
Speiser et al, „Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylas deficiency“, J Clin Endo Metab 2010;95:4133
UpToDate, Diagnosis of classic adrenal hyperplasie due to 21-hydroxylase deficiency, 2015
Manfras et al, Praxishandbuch Endokrinologie, Medizinisch Wissenschaftliches Verlagsgesellschaft, 2015