Smith wuchs in Armut und Dunkelheit auf. Möglicherweise trat sie im Alter von acht oder neun Jahren zum ersten Mal öffentlich im Ivory Theatre in ihrer Heimatstadt auf. Um 1913 tourte sie in einer Show mit Ma Rainey, einer der ersten großen Blues-Sängerinnen, von der sie eine Ausbildung erhielt. Mehrere Jahre lang reiste Smith durch den Süden und sang in Zeltshows, Bars und Theatern in Kleinstädten und in Städten wie Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; und Atlanta und Savannah, Georgia. Nach 1920 ließ sie sich in Philadelphia nieder und dort wurde sie erstmals von Clarence Williams, einem Vertreter von Columbia Records, gehört.

Im Februar 1923 machte Smith ihre ersten Aufnahmen, darunter den Klassiker „Down Hearted“ Blues “, was zu einem enormen Erfolg wurde und mehr als zwei Millionen Exemplare verkaufte. Insgesamt machte sie 160 Aufnahmen, von denen viele von einigen der großen Jazzmusiker der Zeit begleitet wurden, darunter Fletcher Henderson, Benny Goodman und Louis Armstrong. Zu ihren bemerkenswertesten Songs gehörten „Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do“, „Careless Love Blues“, „Empty Bed Blues“, „Niemand kennt dich, wenn du runter und raus bist“ und „Gimme a Pigfoot“ . “

Smiths Thema war das klassische Material des Blues: Armut und Unterdrückung, Liebe – verraten oder unerwidert – und stoische Akzeptanz der Niederlage durch eine grausame und gleichgültige Welt. Sie war bekannt für ihre reiche Altstimme und ihre atemberaubende emotionale Intensität. Die große Tragödie ihrer Karriere war, dass sie die Aktualität ihrer Sprache überlebte. In den späten 1920er Jahren nahmen ihre Plattenverkäufe und ihr Ruhm mit der Weltwirtschaftskrise ab und als soziale Kräfte das Gesicht der Popmusik veränderten und den erdigen Realismus der Gefühle, die sie in ihrer Musik zum Ausdruck brachte, verfälschten. Ihr allmählich zunehmender Alkoholismus führte dazu, dass das Management vorsichtig wurde, sie zu engagieren, aber es gibt keine Hinweise darauf, dass ihre tatsächliche Gesangsfähigkeit jemals abgenommen hat.

Zu ihren Lebzeiten als „Kaiserin des Blues“ bekannt, war Smith eine mutige, äußerst selbstbewusste Künstlerin, die oft die Verwendung eines Mikrofons verachtete und deren Kunst die Frustrationen und Hoffnungen zum Ausdruck brachte Sie erschien in einem Kurzfilm, St. Louis Blues (1929), der seit 2006 im National Film Registry der US Library of Congress aufbewahrt wird. Der Film basiert auf den Texten des Liedes. Was Smith singt, ist das einzige bekannte Filmmaterial der Sängerin und zeigt die emotionale Kraft ihrer Leistung. Sie starb an den Folgen eines Verkehrsunfalls. Wäre sie weiß gewesen, hätte sie eine medizinische Behandlung erhalten, die sie erhalten hätte rettete ihr Leben und Edward Albee machte dies zum Thema seines Stücks The Death of Bessie Smith (1960). Sie wurde sowohl in die Blues Hall of Fame (1980) in ihrer Eröffnungsklasse als auch in die Rock and Roll Hall of Fame aufgenommen (1989).