Během 80. let 16. století vedl séur de La Salle René-Robert Cavelier, dvě expedice, aby hledali odtok řeky Mississippi do Mexického zálivu. Jacques Marquette a Louis Joliet předcházeli La Salle o deset let, i když šli až k řece Arkansas, než se vrátili do Kanady. V roce 1682 putovala La Salleova první expedice po řece Mississippi a dosáhla jejích úst. Jeho druhá expedice, zahájená v roce 1684, byla katastrofa, která nakonec skončila smrtí La Salle a většiny osadníků. Navzdory neúspěchům poskytly expedice La Salle francouzské vládě informace o geografii a domorodém obyvatelstvu údolí Mississippi a pobřeží Mexického zálivu, které by se ukázaly jako nezbytné pro budoucí osídlení dolní Louisiany v roce 1699.

První expedice

Před svými expedicemi získal La Salle spolu s Louisem de Buadeem, komtou de Frontenac a de Palluau, monopol na obchod s kožešinami v zemi Illinois. Ačkoli obchodní systém přinesl malý zisk, La Salle se podařilo identifikovat pády řeky Ohio poblíž dnešního Louisville, navigovat po jezeře Michigan a rozšířit znalosti země a národů v okolí řeky Illinois během pozdních šedesátých let a počátkem 70. let 16. století. Poté La Salle přesunul svou pozornost na vývoj kolonií dále na jih, podél velké řeky, která se později jmenovala Mississippi. Spolu s jeho poručíkem Henri de Tonti a skupinou přibližně čtyřiceti Francouzů a domorodých Američanů La Salle konečně vstoupila do vod velké řeky v únoru 1682. Stavěli dočasné palisády ve Fort Prudhomme (poblíž dnešního Memphisu) a na Řeka Arkansas. 9. dubna 1682, na křižovatce delty ptačí stopy poblíž Mexického zálivu, si La Salle vyžádala řeku a její povodí pro krále Ludvíka XIV., Odtud název „Louisiana“. Kromě toho pojmenoval řeku Colbert jako uznání svého patrona a francouzského ministra financí Jean-Baptiste Colberta. Poté vypočítal zeměpisnou šířku, kterou považoval za ústa, vrátil se na sever do Kanady a začal plánovat založení kolonie na Colbert River.

Druhá expedice

Na své zpáteční cestě do Kanady nechala La Salle Tontiho na starosti obchodní stanici s kožešinami na řece Illinois. Během čekání na návrat La Salle z Tonti založila cestu po Francii do fundraisingu a založila další obchodní stanici na řece Arkansas. Tam si Tonti vybudoval vztah s indiány Quapaw a poskytl francouzským a kanadským cestovatelům stanici na půli cesty mezi Illinois Country a očekávanou kolonií, kterou má založit La Salleova druhá expedice.

Tonti napsal zprávu o první expedici La Salle pro francouzského ministra v roce 1693, která byla později rozšířena, plagována a vytvořena do knihy s názvem Dernieres decouvertes dans l’Amerique Septentri onale de m. de La Sale mises au jour par m. le chevalier Tonti, gouverneur du Fort Saint Louis, aux Islinois (1697). Tonti popřel autorství. Stejně jako zprávy misionáře Recollect Zénobe Membré a dalších autorů je mnoho informací v Tontiho knize nespolehlivých, ačkoli poskytuje pohled na to, jak Francouzi nahlíželi na život v Mississippi na konci sedmnáctého století.

La Salle zajistil smlouvu na kolonizaci dolní Louisiany od Ludvíka XIV v roce 1683. Plán byl dosáhnout Mississippi po moři a zajistit trvalé osídlení proti proudu řeky, které by poskytlo Francouzům strategickou výhodu nad španělskými zájmy v celém Mexickém zálivu. O dva roky později opustila malá francouzská flotila La Salle francouzský přístav La Rochelle a nesla zhruba sto vojáků, 280 mužů, žen a dětí a roční zásoby. Zastavili se na francouzském ostrově Saint Domingue, než v prosinci 1684 přistáli na pevnině někde mezi Velkým ostrovem a zátokou Atchafalaya. V tomto okamžiku expedice ztratila španělský lupič plavbu Saint François.

Kvůli zeměpisné šířce nesprávný výpočet a velké rozpory mezi posádkou, druhá expedice La Salle pokračovala na západ až do vstupu do zátoky Matagorda v dnešním Texasu. La Salle poslal jednu loď zpět do Francie se zprávami o nejisté budoucnosti kolonie. Poté vedl tři pozemní výpravy při hledání ztracené řeky Colberta. Většina jeho společníků během prvních dvou cest buď zemřela, nebo dezertovala. V roce 1687, na třetí pokus, několik mužů zavraždilo La Salle a pokračovalo v pohybu na východ, dokud nedosáhli řeky Arkansas a poté cestovali dále do Kanady a Francie. Španělská pátrací skupina našla opuštěnou kolonii Matagorda v roce 1689 a domnívala se, že místní domorodci zabili nebo zajali všechny francouzské kolonisty.

Historici pokračují v debatách o tom, jak mohla La Salle uniknout přes řeku Mississippi a omylem přistát v Texas.Ještě tajemnější je skutečný osud těch, kteří se připojili k La Salle na jeho druhé expedici a zůstali v zátoce Matagorda. Bez ohledu na to expedice La Salle představovaly první průnik evropských průzkumníků na pobřeží Mexického zálivu v Louisianě a Texasu od expedic Pánfilo de Narváez a Hernando de Soto v šestnáctém století. V roce 1995 se příběh nešťastné plavby La Salle dostal na titulní stranu, když archeologové Texaské historické komise objevili, co z La Belle zbylo, ztroskotalo v roce 1686 a vykopalo se o více než tři sta let později.