Smith vyrostl v chudobě a temnotě. Možná se poprvé veřejně představila v osmi nebo devíti letech v divadle Ivory ve svém rodném městě. Kolem roku 1913 absolvovala turné s Ma Rainey, jednou z prvních velkých bluesových zpěvaček, od které absolvovala nějaké školení. Smith několik let cestoval po jihu a zpíval ve stanových představeních, barech a divadlech v malých městech a ve městech jako Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; a Atlanta a Savannah ve státě Georgia. Po roce 1920 se vydala domů ve Filadelfii a právě tam ji poprvé slyšel Clarence Williams, zástupce společnosti Columbia Records.

V únoru 1923 Smith natočila své první nahrávky, včetně klasické „Down Hearted“ Blues, “který se stal nesmírným úspěchem a prodal více než dva miliony kopií. Natočila celkem 160 nahrávek, z nichž mnohé doprovázely některé z velkých jazzových hudebníků té doby, včetně Fletchera Hendersona, Bennyho Goodmana a Louise Armstrong. Mezi její nejpozoruhodnější skladby patřily „Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do“, „Careless Love Blues“, „Empty Bed Blues“, „Nobody Knows You When You Down and Out“ a „Gimme a Pigfoot“. . “

Smithovým tématem byl klasický materiál blues: chudoba a útlak, láska – zrazená nebo neopětovaná – a stoické přijetí porážky v rukou krutého a lhostejného světa. Byla známá svým bohatým kontraaltským hlasem a dechberoucí emoční intenzitou. Velkou tragédií její kariéry bylo, že přežila aktuálnost svého idiomu. Na konci dvacátých let se její rekordní prodeje a její sláva zmenšily s velkou hospodářskou krizí a sociální síly změnily tvář populární hudby a zvrhly zemitý realismus sentimentů, které vyjadřovala ve své hudbě. Její postupně se zvyšující alkoholismus způsobil, že se vedení začali obávat angažování, ale neexistují žádné důkazy o tom, že by její skutečná pěvecká schopnost někdy poklesla.

Známá ve svém životě jako „císařovna blues“, Smithová byla odvážná, svrchovaně sebevědomá umělkyně, která často pohrdala použitím mikrofonu a jejíž umění vyjadřovalo frustrace a naděje celé generace černých Američanů. Objevila se v krátkém filmu St. Louis Blues (1929), který je od roku 2006 uchován v Národním filmovém registru Kongresové knihovny USA. Film vychází z textu písně, Smith zpívá, je jediným známým záznamem zpěvačky a ukazuje emoční sílu jejího vystoupení. Zemřela na následky zranění při dopravní nehodě. Říkalo se, že kdyby byla bílá, dostala by lékařské ošetření, které by zachránila život a Edward Albee z toho učinil předmět své hry Smrt Bessie Smithové (1960). Byla uvedena do úvodní třídy Blues Hall of Fame (1980) a do Rock and Roll Hall of Fame (1989).