Jste si jisti, že má pacient feochromocytom nebo paragangliomus?

Feochromocytomy a paragangliomy jsou neoplastické léze pocházející z gangliových buněk autonomního nervového systému. Feochromocytomy jsou lokalizovány v dřeni nadledvin. Sympatické paragangliomy se vyskytují hlavně v břiše. Parasympatické paragangliomy se nacházejí v oblasti hlavy a krku.

Klasické příznaky jsou podobné kouzlu a jsou způsobeny katecholaminovými rázy, které způsobují epizodické bušení srdce, bolesti hlavy, bledost, pocení a úzkost. Známky jsou tachykardie, hypertenze. Tyto epizody trvají minuty (ne sekundy) až hodiny a někdy jsou příznaky konstantní. Většina feochromocytomů způsobí určitý stupeň příznaků a známek. Paragangliomy hlavy a krku jsou však obvykle klinicky tiché a způsobují hlavně problémy s místním růstem. Jsou tedy přítomny s kompresivními příznaky (např. Tinnitus, obrna nervů). Příležitostně se mohou feochromocytomy projevit také jako náhodné nálezy při zobrazování v průřezu.

V současné době je hlavním screeningovým testem u pacientů s podezřelými klinickými příznaky nebo příznaky hladina metanephrinu v moči nebo plazmě a normetanefrin. h3> Co jiného by pacient mohl mít?

Při nastavení typických kouzelnických symptomů a zvýšené hladiny metanefrinu a / nebo normetanefrinu je diagnostika jasná díky typickému nádoru pozorovanému při zobrazování. Každý z těchto nálezů (příznaky, zvýšené hormony a nadledvinová hmota) má však jedinečnou diferenciální diagnózu.

Příznaky podobné kouzlu

Neuroendokrinní nádory: Kouzla jsou obvykle suchá a návaly výraznější než bledost. Neuroendokrinní nádory a karcinoidní nádory často způsobují průjem, který je u feochromocytomu neobvyklý.

Menopauza: Proplach menopauzy je mnohem kratší (sekundy) než u feochromocytomu.

Úzkost: Příznaky úzkosti a feochromocytomu jsou obtížně rozlišitelné. Může být užitečná podrobná psychiatrická anamnéza. Navíc úzkost je zřídka převládajícím příznakem, na který si pacienti budou stěžovat; je to druhoradé. Pacienti si budou spíše stěžovat na palpitace, bušení srdce atd.

Nádor nadledvin

Diferenciální diagnostika nádorů nadledvin je široká. Funkční kortikální tumory lze odlišit klinickými syndromy kvůli nadbytku kortizolu, androgenu nebo mineralokortikoidů. Mezi další nádory nadledvin patří neuroblastomy, ganglioneuromy, metastázy, myelolipom, lymfom a sarkom. Feochromocytomy téměř vždy vykazují útlum na nevylepšených CT skenech > 20 HU a jsou velmi jasné při zobrazování MRI pomocí T2.

Zvýšené hladiny metanefrinu a normetanefrinu

U většiny pacientů s feochromocytomem jsou hladiny metanefrinu a normetanefrinu zvýšeny > čtyřnásobně oproti normálnímu rozmezí. U pacientů s esenciální hypertenzí jsou hladiny normetanefrinu a metanefrinu často mírně zvýšené. U pacientů léčených tricyklickými antidepresivy nebo inhibitory vychytávání serotoninu a noradrenalinu jsou hladiny normetanefrinu významně zvýšené. Obstrukční spánková apnoe způsobuje pravidelné rázy katecholaminů a zvýšených metanefrinů a normetanefriny jsou přítomny ve 24hodinovém sběru moči.

Klíčové laboratorní a zobrazovací testy

Laboratoř

Při hodnocení feochromocytomů se tradičně používají katecholaminy (epinefrin a norepinefrin, stejně jako produkty jejich rozkladu kyselina homovanilová (HVA) a kyselina vanillylmandlová (VMA) v krvi a moči). S příchodem měření metanefrinu a normetanefrinu se však měření těchto hormonů stalo zastaralým. Sekrece těchto látek odvozených od katechol-O-methyltransferázy (COMT) z nádoru je spíše konstantní a není epizodické; Proto plazmatické hladiny kolísají méně.

I když se citlivost a specificita moči oproti metanefrinům v plazmě liší minimálně, většina center preferuje jako screeningový nástroj metanefriny bez plazmy, po nichž následuje potvrzení ve 24hodinové moči. Interpretace závisí na pravděpodobnosti před provedením testu, která se významně liší v závislosti na zjištění pacienta. U pacientů s hypertenzí (nízká úroveň podezření) by měly být hladiny zvýšeny 2–4krát. Jakékoli zvýšení nad normální rozmezí (zejména metanefrin) se však týká pacienta s nádorem nadledvin se zobrazovacími vlastnostmi feochromocytomu nebo familiárního syndromu náchylného k rozvoji feochromocytomu (vysoká míra podezření).

Normetanefrin hladiny jsou významně zvýšené u pacientů léčených tricyklickými antidepresivy nebo inhibitory vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Možná bude nutné tyto látky zadržet pro opakované testování. Obstrukční spánková apnoe způsobuje pravidelné rázy katecholaminů a zvýšených metanefrinů a normetanefriny jsou přítomny ve 24hodinových močích.

Chromogranin A může být užitečný při dalším zdůvodňování diagnózy feochromocytomu.

Nespecifické laboratorní změny mohou zahrnovat hyperglykémii.

Zobrazování

Zobrazení se provádí až po biochemickém potvrzení feochromcytomu. Hlavním počátečním zobrazením je zobrazení v řezu pomocí CT nebo MRI. Na CT skenu má většina feochromocytomů útlum > 20 HU (bez vylepšení) a vykazuje opožděné vymývání (< 60% absolutní a < 40% relativní). Většina feochromocytomů bude vypadat nehomogenně, může mít cystické části i oblasti nekrózy a krvácení i kalcifikace. Na MRI se feochromocytomy obvykle objevují na obrazech vážených T2 jasně.

Funkční zobrazování metaiodobenzylguanidinem (MIBG), oktreotidem nebo fluorodeoxyglukóza-pozitronovou emisní tomografií (FDG-PET) lze zvážit v případech, kdy je možné uvažovat o metastatickém nebo extra -adrenální feochromocytom je třeba vyhodnotit nebo sledovat. Hlavní použití těchto zobrazovacích modalit spočívá v hodnocení plného rozsahu onemocnění po stanovení počáteční diagnózy feochromocytomu nebo paragangliomu. Tyto způsoby nejsou k nalezení „okultního“ feochromocytomu k ničemu.

Další testy, které se mohou diagnosticky ukázat jako užitečné

Každý pacient s feochromocytomem nebo paragangliomem bude muset mít úplné zhodnocení možná dědičná predispozice. Rodinná anamnéza, osobní anamnéza, lokalizace nádoru, biochemický profil a multifokalita jsou užitečné při určování nejpravděpodobnějšího základního syndromu. Při genetickém hodnocení by měl být pacient doporučen ke genetickému poradci a klinickému genetikovi nebo endokrinologovi se zkušenostmi v endokrinní genetice. .

Hlavní syndromy, které je třeba vzít v úvahu, jsou:

Syndrom dědičného paragangliomu: způsobený mutacemi genů podjednotek komplexu sukcinát dehydrogenázy.

SDHB (sukcinát podjednotka komplexu dehydrogenázy B): Pacienti mají převážně břišní paragangliomy, které často vylučují norepinefrin. Vyšší procento SDHB souvisejícího paragangliomu a feochromocytomů musí být en shledán maligním. Pacienti s mutacemi SDHB jsou vystaveni riziku rozvoje dalších nádorů.

SDHD (podjednotka komplexu sukcinát dehydrogenázy D): Tyto mutace předurčují spíše paragangliomy hlavy a krku, které jsou často nefunkční.

SDHC (podjednotka C komplexu sukcinát dehydrogenázy): Většina z těchto nádorů se vyskytuje v oblasti hlavy a krku a často jsou nefunkční.

Jiné mutace (SDHA, SDHAF2) jsou mnohem vzácnější a jejich fenotyp dosud není dobře hodnocena.

von Hippel-Lindauova choroba (VHL)

VHL způsobená mutacemi v genu VHL předurčuje hemangioblastom CNS, páteře a sítnice, karcinom ledvinových buněk , neuroendokrinní a cystické nádory pankreatu a nádory endolymfatického vaku. Občas se VHL může projevit s bilaterálním feochromocytomem, aniž by došlo k expresi jakéhokoli jiného onemocnění. Tyto nádory jsou téměř trvale lokalizovány v nadledvinách a produkují norepinefrin.

Mnohočetná endokrinní neoplazie typu 2 (MEN2)

MEN2 se méně často vyskytuje u feochromocytomu, ale častěji u medulární rakoviny štítné žlázy. . Feochromocytomy se vyskytují u ~ 50% pacientů s MEN2 a jsou vždy lokalizovány v nadledvinách a produkují epinefrin.

Neurofibromatóza typu 1 (NF1)

Klinická diagnóza NF1 je obvykle přítomna nebo lze provést v době diagnózy feochromocytomu. NF1 je zřídka geneticky potvrzen, protože sekvenování genu NF1 je těžkopádné.

Jiné (mutace TMEM127, MAX)

Fenotyp těchto genových mutací ještě není dobře popsán, ale oba se zdají předisponovat spíše k feochromocytomu než k paragangliomu.

Léčba a léčba nemoci

Hypertenze s feochromocytomem

Hypertenzní naléhavost je obvykle definována jako krevní tlak > 220 mmHg / > 120 mmHg. Pokud je přítomno souběžné poškození koncových orgánů (např. Poruchy zraku, zmatenost, hematurie), nazývá se to hypertenzní stav. Pokud je hypertenzní naléhavost nebo nouzová situace způsobena přepětími katecholaminů z feochromocytomu, preferovanou léčbou je orální (nebo občas i.v.) blokáda α, použitím reverzibilního fentolaminu (1–5 mg opakovaných každých 15 minut podle potřeby) nebo ireverzibilního fenoxybenzaminu (1 mg / kg infuzí po dobu nejméně 2 hodin). Nikdy není vhodné zahájit β-blokádu jako první nebo samostatně kvůli výsledným neoznačeným α-účinkům a potenciálu pro hypertenzní krizi.

Každý pacient s feochromocytomem nebo paragangliomem by měl být nasazen na antihypertenzní léčbu až do definitivní operace. je možné bez ohledu na přítomnost hypertenze.Tradičně se používá dávka fenoxybenzaminu, která začíná v noci dávkou 10 mg a poté se zvyšuje o 10 mg každý den nebo každý druhý den, dokud není kontrolována hypertenze a u pacienta dojde k ucpání nosu a otoku. Během tohoto období by měl být příjem soli a tekutin liberální. Alternativně lze použít titraci doxazosinu nebo jiného reverzibilního α-blokátoru. Další alternativou je použití antagonistů vápníku.

Po 1–2 týdnech α-blokády je obvykle bezpečné přidat β-blokátor, jako je metoprolol, zaměřený na srdeční frekvenci ~ 60 / min Zahájení dostatečného α- & β-blokády reguluje krevní tlak pacienta a předchází účinkům katecholaminových rázů (např. Mrtvice) během anestézie a chirurgického zákroku.

Chirurgie pro feochromocytom

Chirurgie je jedinou léčivou terapií pro feochromocytom. Nezbytným předpokladem je předoperační kontrola krevního tlaku. Malé feochromocytomy mohou být odstraněny laparoskopicky. U větších nádorů se doporučuje souběžná lymfadenektomie k posouzení lokoregionální extenze.

Metastazovaný feochromocytom

Jediným jednoznačným znakem malignity feochromocytomů a paragangliomů je přítomnost metastáz. Terapie metastazujících nádorů je do značné míry experimentální a měla by v ideálním případě probíhat v kontextu klinického hodnocení. Většina metastatických feochromocytomů roste pomalu a často je lze pozorovat a léčit pouze symptomaticky (α- & β-blokáda) bez definitivní léčby rakoviny. Definitivní léčbu rakoviny lze zahájit, když je pozorována buď biochemická progrese (např. Metaneprin v moči, normetaneprin, sérový chromogranin A), růst nádoru nebo nové metastázy.

Tradičně se kombinuje cytotoxická chemoterapie s cyklofosfamidem, vinkristinem a dakarbazinem ( CVD) byl použit s biochemickou odpovědí až 70%. V poslední době se objevila terapie s I-131-MIBG (meta-jodbenzylguanidin) jako skutečná alternativa, která může být v některých dědičných variantách zvláště prospěšná. Současné studie hodnotí cílenou terapii inhibitory tyrosinkinázy a dalšími cytotoxickými režimy.

Jaké jsou důkazy? / Reference

Eisenhofer, G. „Screening na feochromocytomy a paragangliomy“. Curr Hypertens Rep . sv. 14. 2012. str. 130–7. (Recenze)

Eisenhofer, G. „Metabolismus katecholaminu: moderní pohled s důsledky pro fyziologii a medicínu“. Pharmacol Rev. sv. 56. 2004. str. 331-49.

Parmer, RJ. „Katecholaminergní dráhy, chromafinové buňky a lidská nemoc“. Ann N Y Acad Sci. Sv. 71. 2002. str. 497-505.