Hemofagocytické syndromy a infekce
Abstrakt a úvod
Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) je neobvyklý syndrom charakterizovaný horečkou, splenomegalií, žloutenkou a patologickým nálezem hemofagocytózy (fagocytóza makrofágy erytrocytů, leukocytů, krevních destiček a jejich prekurzorů) v kostní dřeni a dalších tkáních. HLH může být diagnostikována ve spojení s maligními, genetickými nebo autoimunitními chorobami, ale je také prominentně spojena s infekcí virem Epstein-Barr (EBV). V patogenezi HLH může hrát roli hyperprodukce cytokinů, včetně interferonu-gama a faktoru nekrózy nádorů-alfa, EBV infikovanými T lymfocyty. HLH spojená s EBV může napodobovat T-buněčný lymfom a je léčena cytotoxickou chemoterapií, zatímco hemofagocytické syndromy spojené s nevirovými patogeny často reagují na léčbu základní infekce.
Termín hemofagocytóza popisuje patologický nález aktivovaných makrofágů, které pohlcují erytrocyty, leukocyty, destičky a jejich prekurzorové buňky (obrázek 1). Tento jev je důležitým nálezem u pacientů s hemofagocytovým syndromem, přesněji označovaným jako hemofagocytická lymfohistiocytóza (HLH). HLH je odlišná klinická entita charakterizovaná horečkou, pancytopenií, splenomegalií a hemofagocytózou v kostní dřeni, játrech nebo lymfatických uzlinách. Syndrom, který byl také označován jako histiocytární dřeňová retikulóza, byl poprvé popsán v roce 1939. HLH byla původně považována za sporadické onemocnění způsobené neoplastickou proliferací histiocytů. Následně byla popsána familiární forma onemocnění (nyní označovaná jako familiární hemofagocytická lymfohistiocytóza). Téměř současný vývoj fatální HLH otcem a synem v roce 1965 však naznačil, že by mohla hrát roli infekce.
Obrázek 1.
Hemofagocytóza v kostní dřeň 18leté ženy s hemofagocytickou lymfohistiocytózou spojenou s virem Epstein-Barrové (EBV). Pacientka navštívila svého lékaře v září 1997 s faryngitidou a zvýšeným titrem heterofilního aglutininu. Byla jí diagnostikována infekční mononukleóza a její příznaky ustoupily za 2 týdny. Přibližně o 2 měsíce později měla trvalé, prudké horečky a dostala žloutenku; její imunoglobulin (Ig) M na EBV kapsidový antigen byl pozitivní; a EBV kapsidový IgG a jaderný IgG byly negativní. Měla pancytopenii a byla hospitalizována. Hodnocení kostní dřeně odhalilo hypocelulární kostní dřeň s aktivní hemofagocytózou. Makrofág ve středu tohoto obrázku se jeví jako „nacpaný“ fagocytovanými erytrocyty. Rovněž byla pozorována fagocytóza krevních destiček a leukocytů makrofágy (není ukázáno). Pacient byl léčen intravenózním imunoglobulinem, steroidy a cyklosporinem A, ale ne etoposidem. Její stav se zhoršil; měla respirační, renální a jaterní selhání; a zemřela na intracerebrální krvácení v nemocnici den 34, 3 1/2 měsíce po počátečním onemocnění. Originální mikrofotografie, 100násobné zvětšení s ponořením do oleje, s laskavým svolením Franka Evangelisty, Beth Israel Deaconess Medical Center. Photomicrograph publikoval v Blood 1999; 63: 1991 a reprodukován se svolením vydavatele.
Od té doby byl HLH spojené s řadou virových, bakteriálních, plísňových a parazitárních infekcí, stejně jako s kolagen-vaskulárními chorobami a malignitami, zejména s T-buněčnými lymfomy. Tato rozmanitost podnítila návrh, aby HLH sekundární k základnímu onemocnění byla označena jako reaktivní hemofagocytický syndrom. Souvislost mezi HLH a infekcí je důležitá, protože 1) sporadické i rodinné případy HLH jsou často vyvolávány akutními infekcemi; 2) HLH může napodobovat infekční onemocnění, jako je ohromná bakteriální sepse a leptospiróza; 3) HLH může zakrýt diagnózu urychlujícího a léčitelného infekčního onemocnění (jak je uvedeno u viscerální leishmaniózy); a 4) lepší porozumění patofyziologii HLH může objasnit interakce mezi imunitním systémem a infekčními agensy.
Tento článek popisuje klinické rysy a epidemiologii HLH a shrnuje její spojení s infekcí; hodnotí důkazy, že tento syndrom je výsledkem narušené buněčné imunity; nastiňuje možnosti léčby pacientů s HLH spojenou s infekcí; a diskutuje problémy týkající se hemofagocytózy u genetických, maligních a autoimunitních onemocnění. Genetický základ hemofagocytických syndromů byl podrobně přezkoumán.