KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Zapojení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) do aterogeneze byl dobře dokumentován v klinických a patologických studiích i v mnoha experimentech na zvířatech. Epidemiologické a klinické studie prokázaly, že jak vysoký LDL-C, tak nízký lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou (HDLC) jsou spojeny s ischemickou chorobou srdeční. Riziko rozvoje ischemické choroby srdeční je však kontinuální a stupňuje se v celém rozsahu hladin cholesterolu a mnoho koronárních příhod se vyskytuje u pacientů s celkovým cholesterolem (celkem-C) a LDL-C ve spodní části tohoto rozmezí.

Bylo prokázáno, že MEVACOR snižuje jak normální, tak zvýšené koncentrace LDL-C. LDL je tvořen z lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a je katabolizován převážně vysokoafinitním LDL receptorem. Mechanismus účinku MEVACOR na snižování LDL může zahrnovat jak snížení koncentrace VLDL-C, tak indukci LDL receptoru, což vede ke snížené produkci a / nebo zvýšenému katabolismu LDL-C. Apolipoprotein B také podstatně klesá během léčby přípravkem MEVACOR. Jelikož každá částice LDL obsahuje jednu molekulu apolipoproteinu B a protože v jiných lipoproteinech se nachází málo apolipoproteinu B, silně to naznačuje, že MEVACOR nejenže ztrácí kauzolesterol z LDL, ale také snižuje koncentraci cirkulujících částic LDL. Kromě toho může MEVACOR vyvolat zvýšení variabilní velikosti HDL-C a mírně snížit VLDL-C a plazmatické triglyceridy (TG) (viz tabulky II-IV v části Klinické studie). Účinky MEVACORu na Lp (a), fibrinogen a některé další nezávislé markery biochemického rizika pro koronární onemocnění srdce nejsou známy.

MEVACOR je specifický inhibitor HMG-CoA reduktázy, theenzymu, který katalyzuje přeměnu HMG- CoA k mevalonáci. Konverze HMG-CoA na mevalonát je počátečním krokem v biosyntetické cestě forcholesterolu.

Farmakokinetika

Lovastatin je lakton, který se snadno hydrolyzuje in vivo na odpovídající α-hydroxykyselinu inhibitor HMG-CoAreduktázy. Inhibice HMG-CoA reduktázy je základem pro stanovení farmakokinetických studií metabolitů α-hydroxykyselin (aktivních inhibitorů) a po bazické hydrolýze aktivních plus latentních inhibitorů (celkových inhibitorů) v plazmě po podání lovastatinu.

Po perorální dávce lovastatinu značeného 14C u člověka bylo 10% dávky vyloučeno močí a 83% stolicí. Ten představuje absorbované ekvivalenty léčiva vylučované žlučí, stejně jako jakékoli neabsorbované léčivo. Plazmatické koncentrace celkové radioaktivity (lovastatin plus 14C-metabolity) vyvrcholily za 2 hodiny a do 24 hodin po podání dávky rychle poklesly na přibližně 10% maxima. Absorpce lovastatinu, odhadovaná vzhledem k intravenózní referenční dávce, byla u každého ze čtyř testovaných druhů zvířat v průměru asi 30% perorální dávky. Ve studiích na zvířatech měl lovastatin po perorálním podání vysokou selektivitu pro játra, kde dosáhl podstatně vyšších koncentrací než v necílových tkáních. Lovastatin prochází rozsáhlou extrakcí prvního průchodu játry, primárním místem působení, s následným vylučováním ekvivalentů léčiva žlučí. V důsledku rozsáhlé jaterní extrakce lovastatinu je dostupnost léčiva pro obecnou cirkulaci nízká a proměnlivá. Ve studii s jednorázovou dávkou u čtyř pacientů s hypercholesterolemií bylo odhadnuto, že méně než 5% perorální dávky lovastatinu dosáhne aktivních inhibitorů obecné cirkulace. Po podání tablet lovastatinu byl variační koeficient, založený na variabilitě mezi subjekty, přibližně 40% pro plochu pod křivkou (AUC) celkové inhibiční aktivity v obecné cirkulaci.

Jak lovastatin, tak jeho α-hydroxykyselina metabolity jsou silně vázány (> 95%) na proteiny lidské plazmy. Studie na zvířatech prokázaly, že lovastatin prochází hematoencefalickou a placentární bariérou.

Mezi hlavní aktivní metabolity přítomné v lidské plazmě patří α-hydroxykyselina lovastatinu, jeho 6 „-hydroxyderivát a dva další metabolity. Maximální plazmatické koncentrace jak aktivních, tak celkových inhibitorů bylo dosaženo během 2 až 4 hodin po podání dávky. Zatímco doporučené terapeutické dávkové rozmezí je 10 až 80 mg / den, linearita inhibiční aktivity v celkové cirkulaci byla stanovena studií jediné dávky s použitím dávek tablet lovastatinu od 60 do až 120 mg. Při dávkovacím režimu jednou denně dosáhly plazmatické koncentrace celkových inhibitorů v průběhu dávkovacího intervalu ustáleného stavu mezi druhou a třetí dnem léčby a byly přibližně 1,5krát vyšší než po podání jedné dávky. Když byl podánlovastatin nalačno , plazmatické koncentrace celkových inhibitorů byly v průměru asi dvě třetiny koncentrací zjištěných při podání lovastatinu bezprostředně po standardní testovací jídlo.

Ve studii s pacienty s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu 10 – 30 ml / min) byly plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jedné dávce lovastatinu přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Ve studii zahrnující 16 starších pacientů ve věku 70-78 let, kteří dostávali MEVACOR 80 mg / den, byla průměrná plazmatická hladina inhibiční aktivity HMG-CoAreduktázy zvýšena přibližně o 45% ve srovnání s 18 pacienty ve věku 18-30 let věku (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ, geriatrické použití).

Ačkoli mechanismus není zcela objasněn, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvýšení AUC lovastatinu a kyseliny lovastatinové je pravděpodobně částečně způsobeno inhibicí CYP3A4.

Riziko myopatie je zvýšeno vysokými hladinami inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě. Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat plazmatické hladiny inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy a zvyšovat riziko myopatie (viz UPOZORNĚNÍ, Myopatie / Rhabdomyolýza a OPATŘENÍ: DROGOVÉ INTERAKCE).

Lovastatin je substrátem pro izoformu 3A4 cytochromu P450. (CYP3A4) (viz BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ: DROGOVÉ INTERAKCE). Grapefruitová šťáva obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvyšovat plazmatické koncentrace léků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. V jedné studii1 10 subjektů konzumovalo 200 ml grapefruitového džusu s dvojí silou (jedna plechovka zmrazeného koncentrátu zředěného jednou spíše než 3 plechovkami vody) třikrát denně po dobu 2 dnů a dalších 200 ml grapefruitové šťávy s dvojí silou spolu s a 30 a 90 minutami po jedné dávce 80 mg lovastatinu třetí den. Tento režim grapefruitového džusu vedl k průměrnému zvýšení sérové koncentrace lovastatinu a jeho metabolitu α-hydroxykyselin (měřeno jako plocha pod křivkou koncentrace a času) 15krát, respektive 5krát. Ve druhé studii 15 subjekty konzumovaly jednu 8 oz sklenici jednozložkového ovocného džusu (jednu plechovku zmrazeného koncentrátu zředěného 3 plechovkami vody) se snídaní po dobu 3 po sobě jdoucích dnů a s jednou dávkou 40 mg lovastatinu večer třetího dne. Tento režim grapefruitového džusu vedl k průměrnému zvýšení plazmatické koncentrace (měřeno podle plochy pod křivkou koncentrace-čas) aktivní a celkové inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy 1,34krát, respektive 1,36krát, a lovastatinu a jeho metabolit α-hydroxykyselin 1,94krát, respektive 1,57krát. Vliv množství grapefruitové šťávy mezi těmi, které se použily v těchto dvou studiích na farmakokinetiku lovastatinu, nebyl studován.

TABULKA I: Vliv jiných léčiv na expozici lovastatinu, pokud byly obě léky podávány společně

Klinické studie u dospělých

Bylo prokázáno, že MEVACOR je vysoce účinný při snižování celkového C a LDL-C u heterozygotních familiárních a nefamiliárních forem primární hypercholesterolemie a při smíšené hyperlipidemii. Výrazná odpověď byla pozorována do 2 týdnů a maximální terapeutická odpověď se objevila během 4–6 týdnů. Odpověď zůstala zachována i během pokračování léčby. Jednotlivé denní dávky podávané večer byly účinnější než stejné dávky podávané při jídle, možná proto, že se cholesterol syntetizuje hlavně v noci.

V multicentrických, dvojitě zaslepených studiích u pacientů s familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií byl přípravek MEVACOR , podávané v dávkách od 10 mg qpm až 40 mg dvakrát denně, bylo srovnáváno s placebem. MEVACOR důsledně a významně snižoval poměr plazmatického celkového C, LDL-C, celkového C / HDL-Cratio a LDLC / HDL-C. Kromě toho MEVACOR způsobil zvýšení proměnlivé velikosti HDL-C a mírně snížil VLDL-C a plazmatické TG (výsledky odpovědi na dávku viz tabulky II až IV). Výsledky studie u pacientů s primární hypercholesterolemií jsou uvedeny v tabulce II.

TABULKA II: MEVACOR vs. placebo (průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě po 6 týdnech)

MEVACOR byl v porovnání s cholestyraminem v randomizované otevřené paralelní studii. Studie byla provedena u pacientů s hypercholesterolemií, u kterých bylo vysoké riziko infarktu myokardu. Souhrnné výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

TABULKA III: MEVACOR vs. Cholestyramin (procentuální změna oproti výchozí hodnotě po 12 týdnech)

MEVACOR byl studován v kontrolovaných studiích u hypercholesterolemických pacientů s dobře kontrolovaný diabetes mellitus nezávislý na inzulínu s normální funkcí ledvin. Účinek přípravku MEVACOR na lipidy a lipoproteiny a bezpečnostní profil přípravku MEVACOR byly podobné účinkům prokázaným ve studiích u nediabetiků. MEVACOR neměl žádný klinicky významný účinek na kontrolu glykemie ani na požadavek na dávku perorálních hypoglykemických látek.

Rozšířené klinické Hodnocení studie lovastatinu (EXCEL)

TABULKA IV: MEVACOR vs. placebo (procentuální změna od výchozí hodnoty – průměrné hodnoty mezi 12. a 48. týdnem)

Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevenční studie (AFCAPS / TexCAPS)

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie primární prevence u Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis PreventionStudy (AFCAPS / TexCAPS) prokázala, že léčba přípravkem MEVACOR snížila míru akutní závažné koronární příhody (složený koncový bod infarktu myokardu, nestabilní angina pectoris a náhlá srdeční smrt) ve srovnání s placebem během 5,1 roku sledování. Účastníky byli muži ve středním a starším věku (ve věku 45-73 let) a ženy (ve věku 55-73 let) bez symptomatického kardiovaskulárního onemocnění s průměrným až středně zvýšeným celkovým C a LDL-C, podprůměrným HDL-C a kteří měli vysoké riziko na základě zvýšeného celkového C / HDL-C. Kromě věku mělo 63% účastníků alespoň jeden další rizikový faktor (výchozí HDL-C < 35mg / dL, hypertenze, rodinná anamnéza, kouření a cukrovka).

AFCAPS / TexCAPS zahrnovalo 6 605 účastníků (5 608 mužů, 997 žen) na základě následujících kritérií pro vstup lipidů: celkové rozmezí C-C 180-264 mg / dL, rozmezí LDL-C 130-190 mg / dL, HDL -C ≤ 45 mg / dL u mužů a ≤ 47 mg / dL u žen a TG ≤ 400 mg / dL. Účastníci byli léčeni standardní péčí včetně stravy a buď přípravkem MEVACOR 20–40 mg denně (n = 3 304), nebo placebem (n = 3 301). Přibližně 50% účastníků léčených přípravkem MEVACOR bylo titrováno na 40 mg denně, když jejich LDL-C zůstalo > 110 mg / dL při počáteční dávce 20 mg.

MEVACOR snížil riziko první akutní hlavní koronární události, což je primární cílový parametr účinnosti, o 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; obrázek 1). První akutní hlavní koronární příhoda byla definována jako infarkt myokardu (54 účastníků na MEVACORu, 94 na placebu) nebo nestabilní angina (54 vs. 80) nebo náhlá srdeční smrt (8 vs. 9).Kromě toho mezi těmito sekundárními cílovými parametry MEVACOR snížil riziko nestabilní anginy pectoris o 32% (1,8 vs 2,6%; p = 0,023), infarktu myokardu o 40% (1,7 vs. 2,9%; p = 0,002) a podstoupení koronární revaskularizační postupy (např. bypass koronární arterie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika) o 33% (3,2 vs 4,8%; p = 0,001). Trendy snižování rizik spojené s léčbou přípravkem MEVACOR byly konzistentní u mužů i žen, kuřáků i nekuřaček, hypertoniků i nehypertenziv a starších i mladších účastníků. Účastníci s ≥ 2 rizikovými faktory měli snížení rizika (RR) u obou akutních hlavních koronárních příhod (RR 43%) a koronární revaskularizační procedury (RR37%). Protože v této studii bylo mezi účastníky s věkem, jehož jediným rizikovým faktorem byl jen jejich rizikový faktor, příliš málo příhod, nebylo možné v této podskupině adekvátně posoudit účinek MEVACORU na výsledky.

Obrázek 1: Akutní hlavní koronární příhody (PrimaryEndpoint)

Ateroskleróza

V kanadském koronárním aterosklerotickém intervenčním testu (CCAIT) byl účinek terapie lovastatinem na koronární alterosklerózu hodnocen koronární angiografií u hyperlipidemických pacientů. V randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii byli pacienti léčeni konvenčními opatřeními (obvykle dietou a 325 mg aspirinu každý druhý den) a buď lovastatinem 20 – 80 mg denně nebo placebem. Angiogramy byly hodnoceny na začátku a po dvou letech pomocí počítačové kvantitativní koronární angiografie (QCA). Lovastatin významně zpomalil progresi lézí měřenou průměrnou změnou minimálního průměru lumenu (primární koncový bod) a procenta stenózy průměru na pacienta a snížil podíl pacientů kategorizovaných s progresí onemocnění (33% vs. 50%) as novými lézemi ( 16% vs. 32%).

V podobně navržené studii Monitorovací aterosklerotické regresní studii (MARS) byli pacienti léčeni dietou a buď lovastatinem 80 mg denně nebo placebem. Nebyl pozorován statisticky významný rozdíl mezi lovastatinem a placebem pro primární cílový parametr (průměrná změna na pacienta v procentech stenózy průměru všech lézí) nebo pro většinu sekundárních koncových bodů QCA. Vizuální posouzení angiografem, který vytvořil konsensuální názor na celkovou angiografickou změnu (Global Change Score), bylo také sekundárním koncovým bodem. V tomto cílovém parametru bylo pozorováno významné zpomalení onemocnění s regresí u 23% pacientů léčených lovastatinem ve srovnání s 11% pacientů s placebem.

Ve studii Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) byl užíván lovastatin nebo niacin v kombinaci se sekvestrantem žlučových kyselin po dobu 2,5 roku u hyperlipidemických subjektů významně snížil frekvenci progrese a zvýšil frekvenci regrese koronárních aterosklerotických lézí pomocí QCA ve srovnání s dietou a v některých případech s nízkou dávkou pryskyřice.

Účinek lovastatinu na progresi aterosklerózy v koronárních tepnách byla potvrzena podobnými nálezy v jiné vaskulatuře. Ve studii Asymptomatic Carotid Artery ProgressionStudy (ACAPS) byl účinek terapie lovastatinem na karotickou aterosklerózu hodnocen ultrazvukem v B-módu u hyperlipidemických pacientů s časnými karotickými lézemi a bez známé koronární srdeční choroby na začátku. V této dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii bylo randomizováno 919 pacientů ve faktoriálním designu 2 x 2 na placebo, lovastatin 10–40 mg denně a / nebo warfarin. Ultrazvukem karotických stěn byly použity ke stanovení změny u pacientů z výchozí hodnoty na tři roky v průměrné maximální intimálně-mediální tloušťce (IMT) 12 měřených segmentů. U pacientů užívajících samotný lovastatin došlo k významné regresi karotidlesií ve srovnání s těmi, kteří dostávali samotný placebo (p = 0,001). Prediktivní hodnota změn IMT pro mrtvici ještě nebyla stanovena. Ve skupině s lovastatinem došlo k významnému snížení počtu pacientů s významnými kardiovaskulárními příhodami ve srovnání s placebovou skupinou (5 vs. 14) a k významnému snížení všech příčin úmrtí (1 vs. 8).

Oko

V počátečních klinických studiích slovastatinem byla v populaci pacientů vysoká prevalence výchozích lentikularopacit. Během těchto studií byl u skupin lovastatinu a placeba zaznamenán výskyt nových opacit. U pacientů, u kterých byly hlášeny nové opacity, nedošlo k žádné klinicky významné změně ostrosti zraku, ani u žádného pacienta, včetně pacientů s opacitami zaznamenanými na začátku, nebyla léčba přerušena kvůli snížení zrakové ostrosti.

Tříletá, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s hypercholesterolemií, která hodnotila účinek lovastatinu na člověka, prokázala, že mezi skupinami s lovastatinem a placebem nebyly ve výskytu žádné klinicky ani statisticky významné rozdíly, typu nebo progrese lentikulárních opacit. Neexistují žádné kontrolované klinické údaje hodnotící čočky dostupné pro léčbu delší než tři roky.

Klinické studie u dospívajících pacientů

Účinnost lovastatinu u dospívajících chlapců s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo po dobu 48 týdnů randomizováno 132 chlapců ve věku 10-17 let (průměrný věk 12,7 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) na lovastatin (n = 67) nebo placebo (n = 65) . Zahrnutí do studie vyžadovalo základní hladinu LDL-C mezi 189 a 500 mg / dL a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL-C > 189 mg / dL. Průměrná výchozí hodnota LDL-C Hodnota C byla 253,1 mg / dl (rozmezí: 171-379 mg / dl) ve skupině MEVACOR ve srovnání s 248,2 mg / dl (rozmezí: 158,5-413,5 mg / dl) v placebové skupině. Dávka lovastatinu (jednou denně večer) byla prvních 8 týdnů 10 mg, dalších 8 týdnů 20 mg a poté 40 mg.

MEVACOR významně snížil plazmatické hladiny celkového C, LDL -C a apolipoprotein B. br>

Účinnost lovastatinu u postmenarchálních dívek s heterozygotní familiární hypercholesterolemií

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 54 dívek ve věku 10-17 let, které byly alespoň 1 rok po menarche s heFH byl randomizován na lovastatin (n = 35) nebo placebo (n = 19) po dobu 24 týdnů. Zahrnutí do studie vyžadovalo základní hladinu LDL-C 160-400 mg / dL a parentální historii familiární hypercholesterolemie. Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 218,3 mg / dl (rozmezí: 136,3-363,7 mg / dl) ve skupině MEVACOR ve srovnání s 198,8 mg / dl (rozmezí: 151,1-283,1 mg / dl) ve skupině s placebem. Dávka lovastatinu (jednou denně večer) byla 20 mg po dobu prvních 4 týdnů a poté 40 mg.

MEVACOR významně snížil plazmatické hladiny celkového C, LDL-C a apolipoproteinu B (viz Tabulka VI).

TABULKA VI: Účinky lovastatinu na snižování lipidů u postmenarchálních dívek s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu u populace s úmyslem léčit)

Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyla u dětí studována. Dlouhodobá účinnost léčby lovastatinem v dospělosti ke snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.