V tomto vydání Klinických infekčních nemocí se důležitý článek zabývá sérologickou odpovědí na léčbu neurosyfilis. Marra a kol. ukazují, že normalizace výsledků testu sérových protilátek na kardiolipin (rychlý plazmatický reagin) je silným indikátorem úspěchu po léčbě neurosyfilis. Většina jejich pacientů měla infekci HIV, ale jejich nálezy se pravděpodobně budou vztahovat i na osoby neinfikované HIV.

Tento článek poskytuje velkou praktickou pomoc lékařům, kteří léčí pacienty na pohlavně přenosné choroby. Provedení lumbální punkce v klinickém prostředí je logisticky obtížné a navíc ji pacienti často odmítají. Je tedy uklidňující zjistit, že normalizace titru RPR v séru vysoce predikuje dobrou odpověď na terapii, i když je toto zjištění o něco méně pravděpodobné, že bude platit pro neléčené pacienty s AIDS.

Plné porozumění článku Marra et al. vyžaduje další diskusi o 2 důležitých otázkách – jedna se týká diagnózy neurosyfilis a druhá léčby. V době prepenicilinu byl neurosyfilis diagnostikován klinicky; diagnóza byla podpořena výsledky sérologických testů pozitivních na syfilis a detekcí protilátek proti kardiolipinu v mozkomíšním moku (zpočátku Wassermannovou reakcí, poté Hahnovou a dalšími citlivějšími modifikacemi a nakonec laboratorním testem výzkumu pohlavních chorob). Pokud byl výsledek testu VDRL v CSF negativní, laboratorní podporu poskytl zvýšený počet WBC nebo koncentrace proteinů v CSF; kromě forem neurosyfilisu, které jsou nyní vzácné, to bylo rozhodně neobvyklé. Asymptomatická neurosyfilis byla diagnostikována na základě výsledků testů VDRL na CSF, i když v ojedinělých případech mohly být kromě vysokého titru RPR v séru považovány za diagnostické i další abnormality CSF. Simpy uvedl, že diagnóza neurosyfilis nebo vyloučení této diagnózy závisí do značné míry na výsledku testu CSD VDRL.

V roce 1972 Hooshmand et al. uvedli řadu případů, ve kterých diagnostikovali neurosyfilis na základě (1) sugestivních neurologických nálezů, kromě pozitivního výsledku testu absorpce protilátek proti fluorescenční treponemální protilátce (tento vysoce citlivý test, nyní nahrazený ekvivalentně citlivou mikrohemaglutinací Treponema pallidum , detekuje protilátku proti proteinům vnější buněčné stěny T. pallidum a jakmile je výsledek pozitivní, zůstane tak doživotně) nebo (2) pozitivní výsledek testu absorpce protilátek proti fluorescenční treponemální protilátce CSF kromě dalších abnormalit CSF nebo neurologických abnormalit pro které další příčiny byly vyloučeny. Pouze 57% pacientů ve studii Hooshmand et al. měl pozitivní výsledek testu CSD VDRL. Tento článek je často citován, aby podpořil představu, že reaktivní test CSD VDRL není běžnou součástí neurosyfilis.

Testování vzorků CSF MHA-TP však není akceptováno jako diagnostický nástroj, protože je příliš citlivý; pasivní difúze plazmatických proteinů s pozitivním MHA-TP v séru přináší pozitivní výsledek, i když není přítomen neurosyfilis. Některé evropské orgány používají test CSF MHA-TP, ale uvádějí výsledek po výpočtu poměrů koncentrace CSF k koncentraci bílkovin v séru a titru MHA-TP v CSF k určení, zda jeho detekce odráží pasivní difúzi z plazmy nebo lokální syntézu protilátky v CNS. Hooshmand et al. uvedlo, že 100% jejich pacientů mělo pozitivní výsledky testu absorpce fluorescenčních treponemálních protilátek na CSF, jako by čtenáře ujistili o správnosti jejich diagnóz. Ve skutečnosti to nikdy nebyl platný základ pro diagnostiku neurosyfilis a nadále mě udivuje, že tento článek byl v takové podobě někdy publikován. Pokud autoři nadměrně diagnostikovali neurosyfilis, což podle mého názoru s největší pravděpodobností ano, skutečné procento pacientů s negativními výsledky VDRL v CSF by mělo být mnohem nižší.

Existují další důvody k podezření ze závěrů Hooshmanda a kol. . . Například uvádějí, že u 25% pacientů došlo k záchvatu. Klasická pojednání o syfilisu, z nichž žádný Hooshmand et al. , uvádějí, že s výjimkou pokročilé parézy nebo některých zvláště vzácných forem syfilitické meningitidy jsou záchvaty u neurosyfilis neobvyklé (nepamatuji si, že jsem u dospělých viděl záchvaty, které lze připsat neurosyfilis). Stručně řečeno, v rozsáhlé literatuře, která předcházela éře HIV, panuje shoda v tom, že výsledky testu CSF VDRL jsou pozitivní u velké většiny případů neurosyfilis a negativní výsledky testu CSD VDRL, s výjimkou některých aktuálně vzácných forem neurosyfilis , obecně proti diagnóze.

Krátce před rozpoznáním AIDS byla u mladých dospělých hlášena řada případů akutní syfilitické meningitidy, z nichž mnozí byli nedávno léčeni benzathin-penicilinem. Ehrlich popsal „neurorecurrence“, ve kterém se neurosyfilis objevil u mladých dospělých, často do jednoho roku poté, co jim byla podána nedostatečná léčba (citováno v). Merritt et al. Do této kategorie zařadili ∼5% všech případů neurosyfilis. My a moji kolegové jsme předpokládali že nedostatečná léčba u imunologicky normálního hostitele byla analogická s adekvátní léčbou u vysoce imunosuprimovaného hostitele. Při zpětném pohledu byli tito pacienti pravděpodobně infikováni HIV před rozpoznáním infekce HIV nebo AIDS.

HIV infikovaní u pacientů s časným neurosyfilisem je pravděpodobné, že se u nich objeví kraniální nerv ⩾1, bez dalších projevů, a tato forma syfilisu bude pravděpodobně spojena s nereaktivním testem VDRL na CSF. Do roku 1990 byly hlášeny pouze přibližně tři čtvrtiny pacientů , včetně mnoha, kteří měli pouze abnormality kraniálních nervů, měli reaktivní VDRL testy CSF a všichni pacienti v malé studii zahrnující jedince s asymptomatickým neurosypem hilis, který provedli Dowell a kol. měl také reaktivní testy CSF VRDL. Stále mě však znepokojuje nadměrná diagnóza neurosyfilis u sérií případů, kdy < 60% všech pacientů mělo pozitivní výsledek VDRL v CSF. Pokud byly skutečné případy neurosyfilisu kombinovány s případy, které nezahrnovaly neurologické onemocnění, nemusí být normalizace sérologických opatření v kontextu prokázaného neurosyfilisu tak spolehlivá.

Druhým tématem, které stojí za diskusi, je léčba . Marra a kolegové uvádějí, že „benzathin-penicilin G se nedoporučuje osobám s neurosyfilisem, protože poskytuje koncentrace penicilinu v mozkomíšním moku, které jsou příliš nízké na to, aby zabily T. pallidum.“ Až do šedesátých let 20. století doporučila oficiální doporučení Centra pro kontrolu a prevenci nemocí neurosyfilis zahrnoval 3 intramuskulární dávky benzathin-penicilinu (každý 2,4 milionu U) v týdenních intervalech. Tyto nebo podobné dávky zabraňovaly progresi asymptomatického onemocnění a vymýcení aktivního onemocnění, i když může dojít k pokračujícímu vývoji neurologických abnormalit z důvodu poškození CNS.

a konci 70. a 80. let 20. století byla věnována velká pozornost studiím, které odhalily, že během léčby benzathin-penicilinem byly hladiny léku v CSF obecně nedetekovatelné. Toto zjištění se očekávalo, protože sérové hladiny nepřesahují 0,1 μg / Hladiny ml a CSF jsou jen malým procentem sérových hladin. Kvůli zprávám o neurosyfilisu objevujícím se po tre V souvislosti s léčbou benzathin-penicilinem a neschopností rozpoznat, že se jedná o problém hostitele, nikoli o problém s antibiotiky, dospěly některé úřady k závěru, že při léčbě neurosyfilis lze spoléhat pouze na velké dávky intravenózního penicilinu. Je ironií, že 2 týdny léčby intravenózně podávaným penicilinem v dávce 24 milionů U denně nejsou nutné k léčbě neurosyfilis při absenci infekce HIV, ale u pacientů infikovaných HIV to může selhat.

Jaký to má rozdíl? Vezměme si hypotetický případ staršího muže, nyní poněkud dementního. Pravděpodobnost pretestu, že má neurosyfilis, je považována za nízkou. Přesto má reaktivní sérový RPR test (ředění 1: 1), pozitivní výsledek testu MHA-TP v séru a negativní výsledek HIV ELISA. Samotné stárnutí může vést k demenci a způsobit nízkou reaktivitu testu RPR a výsledek testu MHA-TP může být zbývající pozůstatkem mladistvé vášně a / nebo nerozvážnosti.

Může mít tento pacient neurosyfilis? Samozřejmě. Je pravděpodobné, že ano? Ne. Potřebuje páteř? Dokonce i když je proveden spinální kohoutek a vzorek CSF je normální, ti, kteří se domnívají, že výsledek testu VDRL v CSF je pozitivní pouze v polovině případů, nevyloučí diagnózu neurosyfilis. Jaká léčba by měla být podána? Dva týdny intravenózního podání penicilinu vyžadují hospitalizaci v lékařské službě. Na základě všech předchozích pozorování se domnívám, že tito pacienti mohou být léčeni 3 dávkami benzathin-penicilinu (2,4 milionu U) v týdenních intervalech a že bederní punkci pravděpodobně není nutné provádět. Snažil jsem se udržet tuto pozici během mých dvou volebních období ve výboru Centra pro kontrolu a prevenci nemocí k formulování doporučení pro terapii pohlavně přenosných nemocí, ale moji kolegové mě zdravě přehlasovali.

Stručná anekdota vyvolává uštěpačná ironie. S mými kolegy jsme dokončovali článek, na kterém jsme pracovali téměř 2 roky; článek pojednával o klinických projevech neurosyfilis u pacientů s AIDS. Chtěli jsme, aby si článek přečetl velký odborník Dr. Rudolph Kampmeier předložili jsme jej, a zejména z tohoto důvodu jsme pokračovali v leštění a vylepšování rukopisu.Když jsem konečně zavolal do kanceláře doktora Kampmeiera, abych mu sdělil, že posílám článek, jeho sekretářka mi řekla, že by to nemohl přečíst, protože právě zažil velkou mrtvici. literatura bez vedení od těch, kdo ji napsali.

Článek Marra et al. naznačuje, že sérologická odpověď, projevená normalizací sérové RPR reakce, je spolehlivým prediktorem léčby po léčbě neurosyfilis Navzdory mým výhradám ohledně toho, zda všichni pacienti zahrnutí do této série skutečně měli neurosyfilis, jistě dostatečný počet ano, a jsem si docela jistý, že tento závěr je platný. O diagnostice a léčbě neurosyfilis je třeba se ještě hodně naučit, fascinující a komplexní choroba. Mladí vyšetřovatelé mají plodné, i když kamenité pole, pokud se ho rozhodnou obdělávat.

Poděkování

Potenciální střety zájmů. DMM: žádné střety.