St. George Island byl poprvé obýván lidmi Muscogee mezi 10. a 15. stoletím, kteří byli všichni zabiti nemocí. S příchodem evropských kolonistů do této oblasti na konci 18. století přišel intenzivní boj o kontrolu. V roce 1803 postoupili indiáni z Creek velkou část země, která zahrnovala ostrov St. George, obchodníkovi Johnovi Forbesovi a společnosti známému jako Forbes Grant.

V roce 1823 tam hledal útočiště John Lee Williams. Vzhledem k nedostatku zásob potravin jeho posádka závisela na dostatečné zásobě ústřic a krabů na ostrově. Brzy nato ostrov zažil prudký nárůst obchodních aktivit, zejména podél břehů řeky Apalachicola. To vedlo k výstavbě majáku Cape St. George na ostrově v roce 1833. Maják byl stržen a přestavěn o dvě míle dál v letech 1847–48 a přestavěn poté, co byl zničen hurikánem v roce 1851. Byl vyřazen z provozu během americké občanské války, ale poté sloužil jako navigační nástroj pro přicházející lodě, dokud nebyl vyřazen z provozu v roce 1994. Hurikány v letech 1995 a 1998 podkopaly věž. Pod věží byl postaven nový základ, který se však zhroutil v roce 2005. Maják byl od té doby rekonstruován.

Během počátku a v polovině 20. století byl ostrovní borový les využíván k výrobě terpentýnu v námořnictvu obchody.

Během druhé světové války byl ostrov St. George cvičnou střelbou pro bombardéry B-24 z nedaleké Apalachicoly.

V roce 1954 postavila loď US Army Corps of Engineers loď kanál známý jako Bob Sikes Cut přes ostrov St. George, který vytváří ostrov Cape St. George nebo „Little St. George Island“ a vylepšuje jeho odlehlost. Řez používá rybářská flotila z Apalachicola a poskytuje přístup k vodám v Perském zálivu z zátoka.