Léčba založená na důkazech je evoluční proces, jehož cílem je podporovat a šířit pokyny pro osvědčené postupy z probíhající kritické analýzy dostupných údajů. Nedostatečná výzva se týká odhalování a nápravy zpoždění, kde důkazy podporují, ale neúčinkují, včasnou změnu v praxi. Příklad se týká sérových koncentrací digoxinu (SDC) při léčbě chronického srdečního selhání (HF), protože (1) široce rozšířené a používané „terapeutické“ SDC pro léčbu HF nejsou důsledně sladěny se značně nižšími hodnotami založenými na důkazech a (2 ) tato nesrovnalost – varianta syndromu „klinické setrvačnosti“ – může vést k zbytečnému vystavení pacientů potenciálně život ohrožujícím toxicitám.

Vzhledem k historickému postavení v lékařství je digoxin a související srdeční glykosidy obcházeny formální přísné vícefázové klinické studie určené ke stanovení snášenlivosti, toxicity a účinnosti. Již více než dvě století mají přípravky digitalis dlouholetou historii v řízení ventrikulární odpovědi při fibrilaci síní a léčbě HF.1 Kromě toho několik randomizovaných studií provedených před 30 lety prokázalo, že digoxin přináší výhody u pacientů s chronickým HF ke zlepšení tolerance cvičení a kvality života.2–7 Tyto studie však byly malé, s významnými omezeními.8 Přesvědčivější důkazy nebyly k dispozici, dokud nebyla v roce 1997 zveřejněna studie Digitalis Investigation Group (DIG) .9 Tato velká prospektivní randomizovaná studie prokázala že dlouhodobá léčba digoxinem neměla žádný účinek na samotnou úmrtnost, ale mírně snížila kombinované riziko úmrtí a hospitalizace u pacientů splňujících vstupní kritéria.

American College of Cardiology / American Heart Association10 a European Society of Kardiologie11 v současné době doporučuje digoxin pro léčbu HF za specifických klinických okolností. Navzdory těmto doporučením se celkové užívání digoxinu za posledních 10 let snížilo.12 Jedna zpráva o současném poklesu morbidity a mortality související s digitalisem může odrážet jeho snížené užívání.13 Další důvody mohou souviset s obavami z toxicity a dostupnosti digitalisu mnoha dalších přístupů k léčbě HF, které jsou doprovázeny silnou základnou důkazů podporujících výhody úmrtnosti – jmenovitě inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, 14,15 blokátory receptorů pro angiotensin, 5 a β-adrenergní antagonisté.16,17 Nicméně jako upozornění , nedávno publikovaný článek uvádí, že u starších pacientů je digoxin zodpovědný za třetí nejvyšší míru hospitalizace pro nežádoucí účinky drog ve Spojených státech.18 Při odhadované roční incidenci 4% až 5% na uživatele12 a nákladech z > 6 500 $ za epizodu, 19 s přidruženou morbiditou a potenciální úmrtností, zůstává toxicita digoxinu důležitým problémem v současné klinice Praktická praxe.

Vývoj radioimunoanalýzy asi před 40 lety byl průlomem v souvislosti SDC s rizikem toxicity. Jak uvádí Smith a kol., 20 hladin digoxinu v séru u 10 netoxických pacientů (bez fibrilace síní) při perorálních dávkách 0,25 mg / den bylo 1,1 ± 0,3 ng / ml (rozmezí 0,8 až 1,6) a 1,4 ± 0,4 ng / ml (rozmezí 0,9 až 2,4) pro 11 klinicky netoxických pacientů v dávce 0,50 mg / den (dávka se v současné praxi používá jen zřídka). Toxicita určená pouze elektrokardiografickými projevy (např. Atriální tachykardie s blokádou, ventrikulární tachykardie, časté nebo multifokální předčasné atriální nebo ventrikulární rytmy, blok druhého nebo třetího stupně, fibrilace síní s pomalou ventrikulární odpovědí) byla pozorována u 18 pacientů na úrovni 3,3 ± 1,5 ng / ml (rozmezí 2,1 až 8,7). Zjištění z této malé, ale klíčové studie se stala základem pro neoficiální, ale široce přijímaný pokyn, že riziko toxicity se s největší pravděpodobností vyskytne při koncentracích v séru > 2,0 ng / ml a je téměř jisté > 3,0 ng / ml. Na základě údajů získaných od těchto 39 pacientů bylo stanoveno terapeutické rozmezí 0,8 až 2,0 ng / ml.

Zachování horní hranice koncentrace v séru ~ 2,0 ng / ml však již není obhájitelné. Za prvé, může poskytnout lékařům falešný pocit ujištění, že pacienti s nižšími hladinami nejsou ohroženi nadbytkem digitalisu. Někteří pacienti jsou citlivější na digitalis (zejména starší jedinci) a mohou vykazovat známky toxicity při terapeutických SDC. 21 Za druhé, další látky používané ve spojení s digoxinem při léčbě HF mohou pacienta dále předisponovat k toxicitě (např. Diuretika, která ztrácejí draslík) . Kromě toho mohou být pacienti s chronickým srdečním selháním a paroxysmální nebo perzistující fibrilací síní umístěni na amiodaron nebo dronedaron, což zvyšuje koncentraci digoxinu v ustáleném stavu, což vyžaduje snížení dávky o ≥ 50%.22–25

Více znepokojující je, že tento terapeutický rozsah je značně vyšší než ten, který je na základě publikovaných údajů indikován jako obezřetný. Jedna malá studie s 20 pacienty s HF, publikovaná před studií DIG, prokázala, že zlepšenou kvalitu života a funkční cvičební kapacitu lze odvodit z SDC v rozmezí od 1,2 do 1,8 ng / ml.4 Ve studii DIG se snažili udržovat minimální SDC na 0,5 na 1,5 ng / ml u zařazených pacientů a průměrná SDC byla 0,8 ng / ml. 9 Kromě toho 2 další velké randomizované studie publikované po studii DIG, které prokázaly, že HF se zhoršilo vysazením digoxinu, udržovaly SDC 1,2 ng / ml 0,6,7 Další studie prokázala, že u pacientů s terminálním stádiem onemocnění ledvin na hemodialýze – což je skupina s predispozicí k nestabilitě draslíku a jiných elektrolytů – bylo vyšší riziko celkové úmrtnosti na současnou léčbu digoxinem; nejbezpečnější SDC byly < 0,9 ng / ml.26

Post hoc analýzy studie DIG dále podporovaly zjištění, že vyšší SDC byly škodlivé. Jeden z nich, i když potvrzoval, že přerušení léčby digoxinem bylo spojeno se zhoršením HF u ambulantních pacientů, ukázal, že pokračování léčby digoxinem při „nízkých“ SDC (0,5 až 0,9 ng / ml) bylo spojeno s významným poklesem mortality z jakékoli příčiny a hospitalizace ve srovnání s SDC ≥ 1,0 ng / ml. 27 Další analýza ukázala, že SDC > 1,2 ng / ml mohou být škodlivé28 a že udržování minimální koncentrace 0,5 až 0,8 ng / ml Zdálo se, že poskytuje výhody léčby s nižším rizikem nežádoucích účinků.29

V reakci na tyto důkazy americká společnost pro selhání srdce (HFSA) ve svých praktických pokynech pro rok 2010 uvedla koncentraci digoxinu v séru by měla být < 1,0 ng / ml a přednostně 0,7 až 0,9 ng / ml.30 Je třeba poznamenat, že tato doporučení HFSA byla posílena oproti těm, které byly vydány dříve v roce 2000, ve kterých nebyl specificky žádný cílový rozsah uvedeno.31

Aktuální data tedy silně podporují snižování w Ideálně používané a doporučené terapeutické minimální hodnoty SDC se pohybují od 0,8 do 2,0 ng / ml až po mnohem nižší hodnoty (např. 0,5 až 0,8 ng / ml) při léčbě chronického HF. Ačkoli některé vlivné zdroje přijaly tato užší rozmezí, jiným se to nepodařilo. I v některých více autorizovaných textech jsou uvedena různorodá doporučení (tabulka 1). K selhání při zavádění léků založených na důkazech do každodenní praxe může přispívat více faktorů.32,33

Za prvé, klinická setrvačnost je obvykle definována jako selhání poskytovatelů zdravotní péče zahájit nebo zintenzivnit léčbu, pokud je indikována. 34 Možná by měla být tato definice rozšířena tak, aby zahrnovala pomalost nebo odpor při provádění jakýchkoli změn v praxi (nejen intenzifikace), a to navzdory přesvědčivým důkazům podporujícím tuto změnu. Příklad „downsizingu“ hladin digoxinu, i když je mimo klasickou definici klinické setrvačnosti, může souviset s „refraktoritou“ zavádění nových pokynů včas a účinně. Tento typ „výstupního bloku“ založeného na důkazech není pro digoxin jedinečný.

Zadruhé, většina studií zabývajících se toxicitou digoxinu a digitalisu byla publikována ve speciálních časopisech před současnou dobou, kdy se staly souhrny a elektronický přístup k takové literatuře. běžně k dispozici. Úspěšné zavedení nových klinických pokynů závisí na mnoha faktorech, včetně klinického kontextu a metod vývoje, šíření a implementace těchto pokynů.35 Pokyny HFSA nejsou pravděpodobně tak často čteny odborníky mimo kardiologii. Toto vysvětlení však je, v nejlepším případě pouze částečně vysvětlující, protože články v nespecializovaných časopisech kriticky přezkoumaly aktuálně přijaté SDC a důrazně podporovaly přijetí vhodnějších (nižších) referenčních rozsahů séra pro předcházející desetiletí. 36,37

Za třetí, nepřijetí nových praktických pokynů může být pravděpodobnější, když podpůrné údaje nejsou plně odvozeny z randomizovaného kontrolovaného hodnocení „zlatého standardu“ s. Byly učiněny výzvy k dalšímu základnímu a klinickému výzkumu.38 Ačkoli post hoc a observační studie mají dobře popsaná omezení – zejména omezení týkající se digoxinu39 – nové prospektivní randomizované studie zabývající se optimálním rozsahem hladin digoxinu v séru se nezdají být ani realistické, ani vyžadované. Studie DIG a následné post hoc analýzy jsou konzistentní a přesvědčivé, zejména s ohledem na omezenou účinnost a vysokou potenciální toxicitu tohoto léku.

Jaké jsou další kroky ke standardizaci a šíření příslušných pokynů pro doporučené SDC digoxinu ?Jedním z návrhů je, aby byly svolány panely odborníků z příslušných lékařských společností, aby se výslovně zabývaly „řadou doporučených rozsahů“, kriticky přezkoumávaly literaturu a poté vydávaly a široce šířily aktualizované „důkazy založené na důkazech“ náprstníku. “1 Optimálně, tyto pokyny by měly zahrnovat odstupňovaná doporučení týkající se použití digoxinu nejen při srdečním selhání, ale také při fibrilaci síní a jiných supraventrikulárních tachyarytmiích. Panely odborníků by se měly zabývat také tím, zda by rozmezí pro muže a ženy měla být stejná nebo zda by měla být u druhé skupiny stejná .40 Doporučení by měla upozorňovat na oblasti nedůvěry a nejistoty, které pomohou vést a urychlit budoucí výzkum.

Rozsahy SDC by měla být opatřena poznámkami s upozorněním, že toxicita pro digitalis se může projevit i při „terapeutických“ hladinách v séru, že pravděpodobnost toxicity se zvyšuje určitými metabolickými abnormalitami (např. hypokalemií, hypomagnezémií a hyperkalcémií) a že hladiny v séru a riziko toxicity digoxinu může být zvýšena některými léky a vnitřními nebo vnějšími faktory, které snižují jeho renální clearance.

Do vydání „oficiálních“ nových pokynů by lékaři měli zvážit, zda je čas přijmout horní terapeutický rozsah ~ 0,8 ng / ml pro minimální SDC a zachovává tak jeden z mála nadčasových pokynů medicíny: „nejdříve neubližujte.“