22% těhotných žen je séropozitivních na herpes simplexvirus1 a 2% susceptiblepregnantních žen získá primární infekci virem herpes simplex.2 Údaje o použití acykloviru valaciklovir k léčbě infikovaných žen je extrémně vzácný. Statistiky o normálním těhotenství, Centrum pro epidemiologii Slone, Boston, Massachusetts, naznačují, že přibližně 2 na 1000 těhotenství jsou během organogeneze vystaveny každému léku (A. Mitchell a C. Louik, Centrum pro epidemiologii Slone na univerzitě v Bostonu, písemné sdělení, 14. července 2010). Každý rok je tedy ve Spojených státech potenciálně vystaveno těmto lékům přibližně 15 000 koncepcí, přesto je k dispozici málo informací o jejich teratogenitě. Doposud pouze relativně malé studie hodnotily potenciální teratogenitu acykloviru a souvisejících léků.3–6 Ačkoli tyto studie obecně neprokázaly žádné teratogenní účinky, byly poddimenzovány k tomu, aby na tuto otázku odpověděly definitivně.

V tomto vydání JAMA článek Pasternaka a Hviida7 o expozici acykloviru, valacykloviru a foscikloviru a riziku vrozených vad se zabývá důležitým problémem – areacyklovirem a souvisejícími léky spojenými s vrozenými vadami? Tento článek si zaslouží diskusi ze 3 důvodů: autoři předkládají důležité nové informace o bezpečnosti těchto léků; studie ponechává důležitou otázku nezodpovězenou; a zpráva ilustruje paradox, že astudy vyžadující velký počet těhotenství, jak to dělá tato studie, nelze provést ve Spojených státech, které mají 4 miliony živě narozených dětí ročně, ale lze je provést v Dánsku, které má pouze 63 000.

Studie Pasternaka a Hviida7 zahrnovala 837 795 živě narozených v Dánsku v letech 1996 až září 2008, z nichž 1804 těhotenství bylo v prvním trimestru vystaveno acykloviru, valacykloviru nebo famcikloviru. Velké vrozené vady byly zjištěny u 2,2% kojenců vystaveni antivirotikům a 2,4% neexponovaných (upravený poměr pravděpodobnosti prevalence 0,89; 95% interval spolehlivosti 0,65–1,22). Hlavní vrozená vada byla diagnostikována u 2,0% kojenců vystavených acykloviru (upravený POR, 0,82; 95% CI, 0,57–1,17) a u 3,1% kojenců vystavených valacykloviru (upravený POR, 1,21; 95% CI, 0,56–2,62) . Několik kojenců bylo vystaveno působení famcikloviru.

Vzhledem k tomu, kolik expozic dochází během organogeneze, je zjištění, že tyto léky nejsou spojeny se zvýšeným rizikem malformací, celkově dobrou zprávou. Z pohledu veřejného zdraví poskytuje tato studie poměrně silné ujištění, že acyklovir není hlavní příčinou vrozených vad.

Tato studie však ponechává klíčovou otázku nezodpovězenou – je acyklovir ateratogen? Je nepravděpodobné, že i velká kohortní studie bude mít dostatečný počet expozic k poskytnutí údajů o jednotlivých defektech. Autoři poznamenávají, že nejsou schopni vyloučit zvýšené riziko pro každou jednotlivou vadu kvůli malému počtu exponovaných případů v každé skupině vad. Toto je kritické omezení, protože žádný teratogen neprodukuje nárůst všechformací. Místo toho každý produkuje charakteristický vzor malformací, téměř adistinktivní podpis. Dánská data uváděná Pasternakem a Hviidem7 mají příliš málo vrozených vad na to, aby jednotlivě zkoumaly i běžné vady, aby mohly takový vzor hledat. Studie případové kontroly se používají ke studiu vzácných událostí, jako jsou jednotlivé vrozené vady, ale údaje o jednotlivých vadách v této studii lze analyzovat dokonce i jako vodítko, které vady stojí za prozkoumání.

Několik dalších omezení tato studie stojí za zmínku. Údaje o expozici byly získány ze záznamů o předepsaných předpisech, ale tyto informace neposkytují žádný přímý důkaz o tom, že droga byla použita, kdy byla použita nebo v jaké míře. Ve skutečnosti některé údaje o tom, že předepsané léky nejsou často užívány z důvodů, které zahrnují pochybnosti o výhodnosti léčby, nežádoucích účincích léčby, složitosti léčebného režimu a nákladech na léčbu.8 Některé vrozené vady mohou zůstat nediagnostikované v prvním roce života (období, na které se vztahuje registr) a nebyl by zahrnut mezi výsledky této studie. Ačkoli použití registru vrozených vad má tu výhodu, že případy jsou reprezentativní pro všechny případy, má tu nevýhodu, že je obtížné zkoumat případy s více malformacemi k identifikaci vzorců. Valacikloviru bylo navíc vystaveno pouze 229 žen a famcikloviru pouze 26 žen. K vrozeným vadám došlo u 7 kojenců exponovaných valacykloviru a 1 kojencům exponovaným famcicloviru, což je příliš málo na to, aby bylo možné vyvodit jakékoli závěry o souvislosti těchto léků s vrozenými vadami. Přes tato omezení poskytla tato studie důležitou jistotu ohledně bezpečnosti acykloviru.

Proč taková studie ve Spojených státech nebyla provedena? Skandinávské země mají integrovaný systém zdravotní péče, ve kterém se data z více zdrojů mohou snadno rozdělit a odpovědět na lékařské otázky.Naproti tomu Spojené státy mají roztříštěný systém, který znesnadňuje řešení těchto otázek. Situace však není beznadějná. Počítačové záznamy z lékáren a údaje o registru vrozených vad ve Spojených státech jsou počítány. Zákon o zdravotnických informačních technologiích pro ekonomické a klinické zdraví (2009) byl přijat s cílem stimulovat univerzální používání elektronických lékařských záznamů ve Spojených státech a vytvoření celostátně propojené sítě, která zajistí přístup k údajům v těchto záznamech. 9 V ideálním případě toto úsilí zvýší množství informací, které lze použít k určení například toho, zda je acyklovir teratogenem, nebo k zodpovězení mnoha dalších důležitých lékařských otázek.

Je však třeba řešit důležité otázky dříve, než bude takový potenciál lze realizovat systém. Ochrana osobních údajů musí být chráněna, kdykoli jsou identifikátory použity k propojení dat z více zdrojů. Kvalita údajů musí být u každé aplikace kriticky přezkoumána. Například vakcíny lze získat ze zdrojů, jako jsou potraviny nebo diskontní prodejny, které nevedou podrobné záznamy. Ignorování těchto zdrojů expozice by vedlo vyšetřovatele ke klasifikaci některých jedinců jako neočkovaných. Údaje o plněných předpisech mají inherentní omezení v tom, že není jasné, kdy nebo i když byl lék skutečně použit, což vede k možné nesprávné klasifikaci expozice. Těmto a dalším podobným problémům je třeba se věnovat10 a je třeba je řešit, aby bylo možné používat elektronické informace o zdraví ke sledování bezpečnosti léčiv a hodnocení jejich přínosů.

Studie Pasternak a Hviid7 pomáhá prokázat bezpečnost acykloviru v těhotenství, ale k vyřešení zbývajících problémů je třeba vyvinout další strategie. V době, kdy systém zdravotní péče ve Spojených státech čelí obrovským finančním problémům, je důležité neignorovat žádné zdroje dat, které by mohly odpovídat na kritické lékařské otázky.