Viz článek od Parish, Hopewell a Hill et al.

Jsme na pokraji zvýšené plazmy koncentrace lipoproteinu (a) jako terapeutického cíle pro kardiovaskulární onemocnění (CVD). Nedávné velké populační studie a metaanalýzy, asociační studie v rámci celého genomu a Mendelovy randomizační studie identifikovaly zvýšený lipoprotein (a) jako nezávislý kauzální rizikový faktor pro koronární onemocnění srdce a další aterotrombotické poruchy.1 Zvýšený lipoprotein (a) je také se objevuje jako klíčový rizikový faktor pro onemocnění kalcifické aortální chlopně.2 Několik terapeutických modalit schopných snižovat lipoprotein (a) je na trhu nebo je v klinických studiích.3 Přesto zůstává několik překážek. Nejdůležitější je, že nebylo přímo prokázáno, že snížení lipoproteinu (a) má klinický přínos, a do jaké míry musí být lipoprotein (a) snížen, aby se z toho mohl odvodit takový přínos. Kromě toho zůstávají zásadní nezodpovězené otázky o tom, jak jsou stanoveny koncentrace lipoproteinů (a) a mechanismy, které jsou základem účinků současných terapií snižujících lipoprotein (a). Článek Parish et al4 v tomto čísle, popisující podstudu studie Heart Protection Study 2 – Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) randomizovaná kontrolovaná studie niacinu / laropiprantu, vrhá nové zajímavé světlo na účinek niacinu na hladinách lipoproteinů (a) a zároveň krystalizuje některé klíčové problémy související s klinickým řízením lipoproteinů (a) hyperlipoproteinemie.

Lipoprotein (a) se skládá z částice podobné lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL). připojený jedinou disulfidovou vazbou k jedinečnému glykoproteinu apolipoproteinu (a) (apo). Apo (a) propůjčuje lipoproteinu (a) nejen odlišné strukturní a funkční vlastnosti, ale také reguluje rychlost syntézy a katabolismu lipoproteinu (a). Gen kódující apo (a), LPA, vznikl duplikací genu kódujícího plazminogen apo (a) skutečně má domény homologní s kringle IV (KIV) a kringle V i s proteázovou doménou plazminogenu.6 Apo (a) postrádá kringle I, II a III, které se nacházejí v plazminogenu, a místo toho má 10 různé KIV homology; z toho 9 je přítomno v jedné kopii ve všech izoformách apo (a), zatímco KIV2 je přítomen v různých počtech opakování, od 3 do > 40. Tyto izoformy vznikají z různě velkých alel LPA a jsou hluboce spojeny s kolísáním plazmatických koncentrací lipoproteinů (a), s menšími izoformami apo (a) asociovanými s vyššími hladinami lipoproteinů (a ).6 Odhaduje se, že ≤ 70% variace v hladinách lipoproteinů (a) (které přesahují 1000násobný rozsah v populaci) je způsobeno velikostí alely LPA.6

Že velikost proteinu apo (a) je klíčovým faktorem plazmy Koncentrace lipoproteinů (a) mají silný biologický základ, protože se přímo prokázalo, že větší izoformy apo (a) jsou vylučovány hepatocyty méně efektivně.7 Navíc v lidských kinetických studiích in vivo je hojnost různě velkých druhů lipoproteinů (a) byl korelován s jejich příslušnými rychlostmi produkce a ne s jejich rychlostmi vymývání.8 Zda velikost alely LPA ovlivňuje CVD nezávisle na jejích účincích na hladiny lipoproteinů (a) (tj. jsou to menší izoformy lipoproteinů, které jsou podstatně patogennější), zůstává předmětem kontroverze. nedávná studie Mendelovy randomizace nicméně uvádí, že vyšší počty opakování LPA KIV2 chrání před infarktem myokardu i po úpravě hladin lipoproteinů (a) a že jediný nukleotidový polymorfismus spojený s většími izoformami, ale nikoli nižší hladiny lipoproteinů (a), chráněné před infarktem myokardu10; společně tato zjištění naznačují, že malá velikost izoformy je nezávislým a kauzálním rizikovým faktorem pro ischemickou chorobu srdeční. Význam velikosti izoformy v klinické léčbě hyperlipoproteinemie lipoproteinů (a) však zůstává neprozkoumaný. Za zmínku stojí zejména to, že genetická architektura lokusu LPA, včetně distribuce frekvence alel LPA a hladin lipoproteinu (a) spojených s těmito alelami, se u různých etnických skupin liší.11

Bylo provedeno několik terapií prokázáno, že snižuje plazmatické koncentrace lipoproteinu (a). Nejúčinnější z nich jsou antisense oligonukleotidy zaměřené na LPA mRNA, které mohou snížit lipoprotein (a) o ≤ 90% .12 Jiné terapie snižují lipoprotein (a) v menší míře, ovlivňují hladiny dalších lipoproteinů spojených s CVD a mají necharakterizované nebo kontroverzní mechanismy účinku.3 Patří mezi ně inhibitor CETP (cholesterylesterový přenosový protein) anacetrapib, inhibitory PCSK9 na bázi protilátek (proprotein konvertáza subtilisin kexin typu 9) a léky jako mipomersen a lomitapid, které přímo ovlivňují jaterní sekrece lipoproteinů obsahujících apoB.3 Nakonec existuje niacin, který může snižovat lipoprotein (a) ≤30%, kromě jeho zdravých účinků na LDL cholesterol a HDL cholesterol.3 Bylo prokázáno, že niacin downreguluje transkripční aktivitu promotoru LPA13 a může také ovlivnit produkce apoB100 přítomného v lipoproteinu (a) .14

Ačkoli byl niacin dříve navržen jako terapie ke snížení lipoproteinu (a) u vysoce rizikových jedinců se zvýšeným obsahem lipoproteinu (a), 15 negativní výsledky 2 velké klinické studie formulací niacinu s prodlouženým uvolňováním bojují proti této strategii.3 Velká velikost a vysoká kvalita těchto studií nicméně poskytla příležitost řešit otázky týkající se lipoproteinu (a).

AIM -HIGH (intervence aterotrombózy v metabolickém syndromu s nízkým HDL / vysokými triglyceridy: dopad na globální zdravotní výsledky), randomizovaní účastníci s existujícím CVD a nízkým HDL cholesterolem, kteří dostávali buď simvastatin plus niacin s prodlouženým uvolňováním nebo simvastatin plus placebo.16 Z důvodu nedostatečné účinnosti byla studie předčasně zastavena. Při subanalýze 17 bylo zjištěno, že zvýšený lipoprotein (a) předpovídal riziko kardiovaskulárních příhod v obou léčebných ramenech. Nepodařilo se však prokázat, že jedinci se zvýšeným obsahem lipoproteinů (a) mají z niacinu prospěch, a to v souladu s celkovým negativním výsledkem studie.17

Další velkou studií se statiny byla studie HPS2-THRIVE, která zařazené subjekty s již existujícím CVD a po období náběhu se standardizovaným režimem snižujícím hladinu LDL cholesterolu zahrnujícím simvastatin plus nebo minus ezetimib, randomizované subjekty buď k léčbě niacinem / laropiprantem nebo placebem při zachování léčby statiny / ezetimibem.18 , po mediánu 4 let sledování nezjistil žádný přínos pro niacin. Zda zvýšený lipoprotein (a) předpovídal následné události v této populaci a zda niacin / laropiprant tuto tendenci změnil, dosud nebyly podle našich znalostí řešeny. Parish et al4 však publikovali zajímavou substudii, ve které zkoumali rozsah snižování lipoproteinů (a) pomocí niacinu / laropiprantu a zabývali se dopadem hladin lipoproteinů (a) a velikostí izoforem na snižování.

Důležité „Parish a kol. Použili současné metody„ zlatého standardu “nejen pro měření koncentrací lipoproteinů v plazmě (a), ale také velikostí izoforem apo (a). První používaly 2 různé imunochemické metody (v závislosti na tom, zda byly měřeny základní vzorky nebo vzorky na léčbě) ). Jedním z nich byl dvojitý monoklonální test vyvinutý a implementovaný v Northwest Lipid Research Laboratories a považovaný za prostý jakéhokoli zkreslení závislého na izoformách. Druhým byl imunoturbidometrický test Denka Seiken, ve kterém je toto zkreslení minimalizováno. Důležité je, že povaha analýz nejenže vyloučilo zkreslení vyplývající z různých použitých testů, ale autoři také ověřili shodu mezi 2 metodami na velké podskupině vzorků. Pro velikost izoformy apo (a) s, autoři použili elektroforézu na gelu dodecylsulfátu sodného a agarózy na redukovaných plazmatických vzorcích s následnou analýzou Western blot s použitím anti-apo (a) monoklonální protilátky. Tato technika poskytuje nejen velikost izoformy apo (a) na jednu úroveň rozlišení KIV, ale také identifikuje oba produkty genu LPA (pokud jsou detekovatelné 2) a indikuje jejich relativní hojnost. Tato metoda je mnohem lepší než metody založené na PCR v reálném čase používané pro stanovení velikosti alely LPA ve velkých genetických studiích, které jsou schopné poskytnout pouze součet 2 velikostí alel LPA, a proto jsou mnohem méně informativní a specifické.

Parish a kol. hodnotili účinek niacinu u dílčího vzorku 3 788 účastníků ze Spojeného království a Číny, ve kterých byly k dispozici jak základní, tak jednoroční kontrolní vzorky. Zjistili, že niacin / laropiprant snižoval lipoprotein (a) v průměru o 31% (12 nmol / l). Rozsah snížení byl však dramaticky ovlivněn základní hladinou lipoproteinu (a) a převládající velikostí izoformy apo (a). Například v nejnižší kvintile koncentrace lipoproteinu (a) došlo k 36% snížení (absolutní snížení o 1 nmol / l), zatímco v nejvyšším kvintilu byla odpovídající snížení o 18% a 34 nmol / l. U pacientů s nejvyšším kvintilem velikosti izoformy apo (a) (což odpovídá nejnižším hladinám lipoproteinů) byla redukce 50% a 4 nmol / l a v nejnižším kvintilu 16% a 30 nmol / l. Stručně řečeno, ti s nejvyššími hladinami lipoproteinů (a) a nejmenší velikostí izoforem zaznamenali nejmenší procentuální snížení, ale nejvyšší absolutní snížení. Taková zjištění nejsou neočekávaná, protože například inhibitory PCSK9 mají podobné účinky.19 Na druhé straně ve studii AIM-HIGH snížil niacin s prodlouženým uvolňováním lipoprotein (a) na vyšší procento, když byl lipoprotein (a) zvýšen ( 20, 39% a 64% pokles v 50., 75. a 90. percentilu).17

Avšak když Parish et al zkoumali relativní příspěvek výchozí hodnoty lipoproteinů (a) a apo (a) k těmto trendům, dosáhli překvapivého výsledku. Zjistili, že to bylo téměř výhradně kvůli velikosti izoformy apo (a), přičemž základní lipoprotein (a) hrál jen minimální roli. Vzhledem k silné asociaci mezi hladinami lipoproteinů (a) a velikostí izoforem apo (a) se dalo očekávat, že oba přispějí, nebo že jejich příspěvky budou nerozeznatelné.

Stojí za zmínku, že zcela odlišný výsledek byl nalezen se snížením LDL cholesterolu niacinem / laropiprantem. Zde byl trend směrem k většímu absolutnímu snížení vyšších kvintilů výchozího LDL cholesterolu, ale procentuální snížení bylo stejné u všech kvintilů.

Zjištění této studie HPS2-THRIVE naznačují, že existuje genetická složka, pravděpodobně na úrovni velikosti alely LPA, která je základem rozsahu snižování lipoproteinu (a) vyvolaného niacinem / laropiprantem. V souladu s tím nelze odpověď hladin lipoproteinu (a) na niacin / laropiprant předvídat pouze na základě zvážení výchozích hladin lipoproteinu (a). Jinými slovy, pokud mají 2 jedinci stejné hladiny lipoproteinů (a), jedinec s menším lipoproteinem (a) může být odolnější vůči terapii snižující hladinu lipoproteinů (a), alespoň pomocí niacinu / laropiprantu. Zbývá zjistit, zda je tento zjevný farmakogenetický účinek zobecnitelný u více modalit snižujících hladinu lipoproteinů.

Dalším informativním aspektem studie, kterou provedli Parish et al, bylo zahrnutí obou bílých (ze Spojených Kingdom) a čínské předměty. Čínští jedinci měli celkově nižší hladiny lipoproteinů (a) a větší izoformy apo (a), ale měli vyšší hladiny lipoproteinů (a) pro danou izoformu v rozmezí střední velikosti (≈18–27 opakování KIV). Tyto větší izoformy byly navíc u čínských subjektů spojeny s větším stupněm snížení pomocí niacinu / laropiprantu. Tato zjištění podtrhují potenciální genetický dopad na odpovědi hladin lipoproteinu (a) na farmakologickou intervenci.

Mechanismus, který je základem pozorování uváděných ve studii HPS2-THRIVE, zbývá odhalit. Vzhledem ke zjevnému účinku niacinu na transkripci genu LPA 13 je možné, že v promotoru LPA existuje varianta sekvence v oblasti, která obsahuje prvky reagující na cAMP zapojené do regulace niacinu nebo kdekoli jinde, což je ve vazebné nerovnováze s určitými LPA různých velikostí. alely. Je také možné, že účinek niacinu na sekreci lipoproteinů obsahujících apoB100 může hrát roli, analogicky s účinky mipomersenu a lomitapidu na hladiny lipoproteinu (a) 3; takový účinek by vyžadoval závislost založenou na velikosti izoformy na interakcích apo (a) / apoB100, jak bylo uvedeno20.

Konečný klinický význam zjištění Parish et al je nejasný. Je nepravděpodobné, že niacin bude doporučen jako léčba snižující lipoprotein (a), pokud další analýza údajů HPS2-THRIVE neodhalí, že vysoké hladiny lipoproteinu (a) předpovídají klinický přínos pro podávání niacinu. Aby lékař mohl při rozhodování o léčbě zohlednit velikost izoformy apo (a), musí být fenotypy lipoproteinů (a) hodnoceny pomocí techniky dodecylsulfát-agarózový gel / Western blot – metoda specializovaná k dispozici pouze v několika výzkumných laboratořích svět. Dokonce i tehdy je nutno vzít v úvahu současná zjištění v kontextu předpokládaného léčebného cíle pro lipoprotein (a) hyperlipoproteinemii, kterým je snížení lipoproteinu (a) na úroveň, pod kterou je kardiovaskulární riziko zmírněno. Metaanalýza populačních studií podle Emerging Risk Factors Collaboration naznačuje, že riziko se stává významným pouze > 50 mg / dL (≈125 nmol / L) .1 Proto pouze pacienti s lipoproteinem ( a) úrovně nad touto hodnotou by byly kandidáty na terapii snižující lipoproteiny (a) a cíl léčby by odpovídal hodnotě < 125 nmol / l bez ohledu na izoformu apo (a) velikost. Jako vždy zbývá přímo prokázat, že snížení lipoproteinu (a) předchází kardiovaskulárním příhodám; s účinnými látkami snižujícími lipoproteiny (a) na klinice a na obzoru by brzy mohly být zodpovězeny otázky položené prací Parish et al.

Poznámky pod čarou