NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou rovněž diskutovány v dalších částech označení:

• Zvýšené riziko cévní mozkové příhody po ukončení léčby u nevalvulární fibrilace síní
• Riziko krvácení
• Spinální / epidurální hematom

Zkušenosti s klinickými hodnoceními

Protože se klinické studie provádějí za velmi odlišných podmínek, nelze míru nežádoucích účinků pozorovanou v klinických studiích léčiva přímo srovnávat s mírou v klinických studiích s jinými léky a nemusí odrážejí míry pozorované v klinické praxi.

Během klinického vývoje schválených indikací bylo přípravku XARELTO vystaveno 27 694 pacientů. Mezi ně patřilo 7111 pacientů, kteří dostávali XARELTO 15 mg nebo 20 mg perorálně jednou denně po dobu průměrně 19 měsíců (5558 po dobu 12 měsíců a 2512 po dobu 24 měsíců), aby se snížilo riziko cévní mozkové příhody a systémové embolie u nevalvulární fibrilace síní (ROCKET AF); 6962 pacientů, kteří dostávali XARELTO 15 mg perorálně dvakrát denně po dobu tří týdnů, následovaných 20 mg perorálně jednou denně k léčbě DVT nebo PE (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg nebo 20 mg perorálně jednou denně (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) ke snížení riziko opakování DVT a / nebo PE; 4487 pacientů, kteří dostávali XARELTO 10 mg perorálně jednou denně k profylaxi HŽT po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu (ZÁZNAM 1-3); a 9134 pacientů, kteří dostávali XARELTO v dávce 2,5 mg perorálně dvakrát denně, v kombinaci s aspirinem v dávce 100 mg jednou denně, ke snížení rizika závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů s chronickým CAD nebo PAD (COMPASS).

Krvácení

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku XARELTO byly krvácivé komplikace.

Nevalvulární fibrilace síní

Ve studii ROCKET AF byly nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s trvalým ukončením léčby byly krvácivé příhody s incidencí 4,3% u přípravku XARELTO vs. 3,1% u warfarinu. Výskyt přerušení léčby nežádoucích účinků bez krvácení byl v obou léčebných skupinách podobný.

Tabulka 2 ukazuje počet pacientů, kteří ve studii ROCKET AF zaznamenali různé typy krvácivých příhod.

Tabulka 2: Události krvácení v ROCKET AF * – při léčbě Plus 2 dny

Obrázek 1 ukazuje riziko závažných krvácivých příhod v hlavních podskupinách.

Obrázek 1: Riziko krvácení Hlavní události krvácení podle základních charakteristik v ROCKET AF – při léčbě Plus 2 dny

Poznámka: Výše uvedený obrázek představuje efekty v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základními charakteristikami a všechny byly předem specifikovány (diabetický stav nebyl v podskupině předem specifikován, ale byl kritérium pro skóre CHADS2). Zobrazené 95% limity spolehlivosti nezohledňují, kolik srovnání bylo provedeno, ani neodráží účinek konkrétního faktoru po úpravě u všech ostatních faktorů. Zdánlivá homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být příliš interpretována.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a / nebo plicní embolie (PE) )

Studie EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE

V souhrnné analýze klinických studií EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE byly nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému přerušení léčby krvácivé příhody s Míra výskytu přípravku XARELTO vs. enoxaparin / antagonista vitaminu K (VKA) byla 1,7% oproti 1,5%. Průměrná doba léčby byla u pacientů léčených přípravkem XARELTO 208 dní a u pacientů léčených enoxaparinem / VKA 204 dní.

Tabulka 3 ukazuje počet pacientů, u kterých došlo k závažné příhodě krvácení, ve společné analýze EINSTEIN DVT a studie EINSTEIN PE.

Tabulka 3: Události krvácení * ve společné analýze studií EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE

Snížení rizika opakování DVT a / nebo PE

Studie EINSTEIN CHOICE

V klinické studii EINSTEIN CHOICE byly nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s trvalým přerušením léčby krvácivé příhody s incidencí 1% u přípravku XARELTO 10 mg, 2% pro XARELTO 20 mg a 1% pro kyselinu acetylsalicylovou (aspirin) 100 mg. Průměrná doba léčby byla 293 dnů u pacientů léčených XARELTO 10 mg a 286 dnů u pacientů léčených aspirinem 100 mg.

Tabulka 4 ukazuje počet pacientů, u kterých došlo ke krvácivým příhodám ve studii EINSTEIN CHOICE.

Tabulka 4: Události krvácení * v EINSTEIN CHOICE

Parametr	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Kyselina acetylsalicylová (aspirin) † 100 mg N = 1131 n (%)
hlavní krvácející událost	5 (0,4)	3 (0.3)
Fatální krvácení	0	1 (< 0,1)
Nefatální krvácení kritických orgánů	2 (0,2)	1 (< 0,1)
Non-fatální nekritické orgánové krvácení§	3 (0,3)	1 (< 0,1)
Klinicky relevantní nezávažné (CRNM) krvácení¶	22 (2.0)	20 (1,8)
Jakékoli krvácení	151 (13,4)	138 (12,2)
* K krvácivé události došlo po první dávce a až 2 dny po poslední dávce studovaného léčiva. Přestože se u pacienta mohly vyskytnout 2 nebo více příhod, je v této kategorii započítán pouze jednou. † Plán léčby: XARELTO 10 mg jednou denně nebo aspirin 100 mg jednou denně. § Velké krvácení, které není smrtelné nebo v kritickém orgánu, ale vedoucí ke snížení Hb ≥ 2 g / dL a / nebo transfuzi ≥ 2 jednotek plné krve nebo červených krvinek. clin Klinicky zjevné krvácení nesplňovalo kritéria pro závažné krvácení, ale bylo spojeno s lékařským zákrokem, neplánovaným kontaktem s lékařem, dočasným ukončením léčby, nepohodlí pro pacienta nebo narušením každodenních činností.

Ve studii EINSTEIN CHOICE byl zvýšený výskyt krvácení, včetně závažného a CRNM krvácení ve skupině s XARELTO 20 mg ve srovnání s XARELTO 10 mg nebo aspirin 100 mg skupiny.

Profylaxe hluboké žilní trombózy po operaci náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu

V RE V klinických studiích CORD byla celková míra výskytu nežádoucích účinků vedoucích k trvalému přerušení léčby u přípravku XARELTO 3,7%.

Výskyt závažných krvácivých příhod a jakýchkoli krvácivých příhod pozorovaných u pacientů v klinických studiích RECORD je uveden v Tabulka 5.

Tabulka 5: Události krvácení * u pacientů podstupujících operace náhrady kyčelního nebo kolenního kloubu (ZÁZNAM 1-3)

Po léčbě přípravkem XARELTO došlo k většině závažných komplikací krvácení (≥60%) došlo během prvního týdne po operaci.

Snížení rizika závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů s chronickou CAD nebo PAD

Ve studii COMPASS byly nejčastější nežádoucí účinky reakce spojené s trvalým vysazením léku byly krvácivé příhody s incidencí 2,7% pro XARELTO 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s aspirinem 100 mg jednou denně vs. 1,2% pro aspirin 100 mg jednou denně.

Tabulka 6 ukazuje počet pacientů, kteří v COM zažívají různé typy závažných krvácivých příhod Studie PASS.

Tabulka 6: Hlavní krvácivé příhody * v systému COMPASS – na léčbě Plus 2 dny

Obrázek 2 ukazuje riziko modifikovaných velkých krvácivých příhod ISTH napříč hlavními podskupinami.

Obrázek 2: Riziko modifikovaných velkých krvácivých příhod ISTH podle výchozích charakteristik v systému COMPASS – při léčbě Plus 2 dny

Další nežádoucí reakce

Nehemoragické nežádoucí účinky hlášené u ≥ 1% pacientů léčených přípravkem XARELTO ve studiích EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Další nežádoucí účinky * Hlášeno u ≥ 1% pacientů léčených přípravkem XARELTO ve studiích EINSTEIN DVT a EINSTEIN PE

Nehemoragické nežádoucí účinky hlášené u ≥ 1% pacientů léčených přípravkem XARELTO ve studiích RECORD 1-3 jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Další nežádoucí reakce na léky * Hlášeno ≥ 1% pacientů léčených přípravkem XARELTO ve studiích RECORD 1-3

Systém těla nežádoucí reakce	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Enoxaparin † N = 4524 n (%)
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Sekrece rány	125 (2,8)	89 (2,0)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v končetinách	74 (1,7)	55 (1,2)
Svalové křeče	52 (1,2)	32 (0,7)
Poruchy nervového systému
Synkopa	55 (1,2)	32 (0,7)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
svědění	96 (2,1)	79 (1,8)
Blistr	63 (1,4)	40 (0.9)
* Nežádoucí reakce vyskytující se kdykoli po první dávce dvojitě zaslepené medikace, která mohla být před podáním účinné látky, do dvou dny po poslední dávce dvojitě zaslepené studijní medikace † Včetně placebem kontrolovaného období RECORD 2 bylo dávkování enoxaparinu 40 mg jednou denně (RECORD 1-3)

Další zkušenosti s klinickým hodnocením

Ve vyšetřovací studii u akutně zdravotně nemocných pacientů léčených XARELTO 10 mg tablety byly pozorovány případy plicního krvácení a plicního krvácení s bronchiektázií.

Postmarketingové zkušenosti

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny během užívání přípravku XARELTO po schválení. Protože jsou tyto reakce hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit kauzální vztah k expozici léku.

Poruchy krve a lymfatického systému: agranulocytóza, trombocytopenie

Gastrointestinální poruchy: retroperitoneální krvácení

Poruchy jater a žlučových cest: žloutenka, cholestáza, hepatitida (včetně hepatocelulárního poranění)

Poruchy imunitního systému: hypersenzitivita, anafylaktická reakce, anafylaktický šok, angioedém

Poruchy nervového systému: mozkové krvácení, subdurální hematom, epidurální hematom, hemiparéza

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Stevens-Johnsonův syndrom, léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)

Přečtěte si celou informaci FDA o předepisování přípravku Xarelto (Rivaroxaban Film-Coated Oral Tablets)