I løbet af 1680’erne førte René-Robert Cavelier, sieur de La Salle, to ekspeditioner på jagt efter Mississippi-flodens udløb til Den Mexicanske Golf. Jacques Marquette og Louis Joliet gik forud for La Salle med et årti, skønt de kun gik så langt som Arkansas-floden, før de vendte tilbage til Canada. I 1682 rejste La Salles første ekspedition ned ad Mississippi-floden og nåede mundingen. Hans anden ekspedition, der startede i 1684, var en katastrofe, der i sidste ende resulterede i La Salles og de fleste bosætters død. På trods af tilbageslag forsynede La Salle-ekspeditionerne den franske regering med oplysninger om geografien og den indfødte befolkning i Mississippi-dalen og Gulf Coast, der ville vise sig at være afgørende for den fremtidige bosættelse af nedre Louisiana i 1699.

Første ekspedition

Forud for sine ekspeditioner modtog La Salle sammen med Louis de Buade, comte de Frontenac et de Palluau, et pelshandelsmonopol i Illinois-landet. Selvom handelsordningen producerede ringe fortjeneste, formåede La Salle at identificere Ohio-flodens fald nær nutidens Louisville, navigere i Lake Michigan og udvide kendskabet til land og folk i nærheden af Illinois-floden i slutningen af 1660’erne og tidlige 1670’ere. Bagefter flyttede La Salle opmærksomheden mod udviklingen af kolonier længere sydpå langs den store flod, der senere skulle få navnet Mississippi. La Salle blev tilsluttet af sin løjtnant Henri de Tonti og et parti med cirka fyrre franskmænd og indianere, og kom endelig ind i farvandene i den store flod i februar 1682. De byggede midlertidige lagre ved Fort Prudhomme (nær det nuværende Memphis) og på Arkansas-floden. Den 9. april 1682, ved krydset mellem fuglefoddeltaet ved den Mexicanske Golf, hævdede La Salle floden og dens dræningsbassin for kong Louis XIV, deraf navnet “Louisiana.” Derudover udnævnte han floden Colbert som anerkendelse af sin protektor og franske finansminister Jean-Baptiste Colbert, hvorefter han beregnede, hvad han mente var mundens breddegrad, vendte tilbage nordpå til Canada og begyndte at planlægge oprettelsen af en koloni på Colbert. River.

Anden ekspedition

På deres returflyvning til Canada forlod La Salle Tonti med ansvar for en pelshandelspost ved Illinois-floden. Mens de ventede på, at La Salle skulle vende tilbage fra en fundraising-rejse i Frankrig, Tonti etablerede en anden handelsstation ved Arkansas-floden. Der udviklede Tonti et forhold til Quapaw-indianerne og forsynede franske og canadiske rejsende en midtvejsstation mellem Illinois-landet og den forventede koloni, der blev grundlagt af La Salles anden ekspedition.

Tonti skrev en beretning om den første La Salle-ekspedition for en fransk minister i 1693, som senere blev udvidet, plagieret og gjort til en bog med titlen Dernieres decouvertes dans l’Amerique Septentri onale de m. de La Sale mises au jour par m. le chevalier Tonti, gouverneur du Fort Saint Louis, aux Islinois (1697). Tonti nægtede forfatterskab. Ligesom beretningerne om Recollect-missionæren Zénobe Membré og andre forfattere er meget af informationen i Tontis bog upålidelig, selvom den giver indsigt i, hvordan franskmændene så på livet på Mississippi i slutningen af det syttende århundrede.

La Salle sikrede sig en kontrakt om kolonisering af nedre Louisiana fra Louis XIV i 1683. Planen var at nå Mississippi ad søvejen og sikre en permanent bosættelsesstrøm, der ville give franskmændene en strategisk fordel i forhold til spanske interesser i hele Den Mexicanske Golf. To år senere forlod La Salles lille flåde den franske havn La Rochelle med ca. hundrede soldater samt 280 mænd, kvinder og børn og et års forsyninger. De stoppede ved den franske ø Saint Domingue, inden de landede et sted mellem Grand Isle og Atchafalaya-bugten i december 1684. På dette tidspunkt havde ekspeditionen mistet ketch Saint François til spanske kapere.

På grund af en breddegrad fejlberegning og alvorlig uenighed blandt besætningen fortsatte den anden La Salle-ekspedition vestpå indtil den nåede indgangen til Matagorda Bay i det nuværende Texas. La Salle sendte et skib tilbage til Frankrig med nyheder om koloniens usikre fremtid. Han førte derefter tre landekspeditioner på jagt efter den forsvundne Colbert River. De fleste af hans ledsagere døde enten eller forlod de første to ture. I 1687, ved det tredje forsøg, myrdede flere mænd La Salle og fortsatte med at bevæge sig øst, indtil de nåede Arkansas-floden og derefter rejste videre til Canada og Frankrig. En spansk søgeparti fandt den forladte Matagorda-koloni i 1689 og formodede, at lokale indfødte havde dræbt eller erobret alle de franske kolonister.

Historikere fortsætter med at diskutere, hvordan La Salle kunne have savnet Mississippi-floden og fejlagtigt landede i Texas.Endnu mere mystisk er den faktiske skæbne for dem, der sluttede sig til La Salle på hans anden ekspedition og forblev i Matagorda Bay. Uanset hvad repræsenterede La Salle-ekspeditionerne den første gennemtrængning af europæiske opdagelsesrejsende i Gulf Coast i Louisiana og Texas siden ekspeditionerne fra det 16. århundrede af Pánfilo de Narváez og Hernando de Soto. I 1995 kom historien om La Salles ulykkelige rejse til overskrifter, da arkæologer fra Texas Historical Commission opdagede, hvad der var tilbage af La Belle, skibbrudne i 1686 og udgravet mere end tre hundrede år senere.