Anatomiske variationer af koronar sinusventil (Thebesian ventil): implikationer for elektrokardiologiske procedurer
Abstrakt
Thebesian ventil (TV) kan være en væsentlig hindring for koronar sinus (CS) kanylering. Formålet med denne undersøgelse var at evaluere de karakteristiske træk ved CS-ventilen – TV-anatomi. Der blev især lagt vægt på at identificere specifikke strukturer på tv’et, der potentielt kunne komplicere CS-kanylering.
Vi undersøgte 273 obdukerede menneskelige hjerter . Tv’ets højde og diameteren på CS blev målt. Ventilerne blev klassificeret i henhold til deres form i fem typer: rest, halvmåne, fold, ledning og mesh og fenestreret. Den gennemsnitlige tværgående CS ostium (CSO) diameter var 12,2 ± 3,5 mm. Tv’et var til stede i 224 (82,1%) tilfælde. Den mest almindelige type tv var halvmåne: 32,6%; efterfulgt af rest: 25,5%; fold: 17,4%; ledning: 14,3%; og til sidst mesh og fenestreret: 10,3%. Den gennemsnitlige tv-højde for rester-halvmånefoldtyper var 5,8 ± 3,0 mm. I syv tilfælde dækkede det nuværende tv (2,6%) hele CS-åbningen. Hjerter med større CSO-diameter havde lavere tv-højde (P < 0.001).
Vi foreslår en ny klassificering af tv-figurerne baseret på den hidtil største prøve. Vi vurderede, at kun i 2,6% af alle 273 tilfælde kan tilstedeværelsen af et obstruktivt tv forårsage mislykket kanylering. Tv’ets højde var omvendt korreleret med CSO-diameteren (r = -0,33; P < 0,001).
-
Vi foreslår en ny klassificering af Thebesian ventil (TV) former baseret på den hidtil største prøve.
-
Kun de tv’er, der dækker > 100% af koronar sinus ostium (CSO) kan være etableret som obstruktive tv kan gøre CS-kanylering vanskelig eller endog umulig (2,6% af alle tilfælde).
-
Tv’ets højde var omvendt korreleret med CSO-diameteren. Hjerter med større CSO-diametre havde lavere tv-højde (r = -0,33; P < 0.001).
Introduktion
Coronary sinus (CS) er den største hjerte-venøse struktur, som samler ~ 60% af udstrømningen af det venøse blod fra hjertet til højre atrium. CS åbner posterivt i højre atrium mellem den nedre vena cava og højre atrioventrikulær åbning. Det fungerer som et anatomisk vartegn såvel som en kanal til diagnostiske og terapeutiske procedurer. Den største hindring for kommunikation mellem højre atrium og CS er ventilen til CS, først beskrevet af Adam Christian Thebesius i 1708 i sin monografi ‘De circulo sanguinis in corde’. Thebesian ventil (TV) er en embryologisk kaudal rest af sinoatriale ventiler. Det er en fold af endokardielt væv, der beskytter coronary sinus ostium (CSO) og er ret varierende i form. På trods af overgangen fra mere end tre århundreder fra den første beskrivelse er tv’ets rolle i normal fysiologi stadig uklar og intrigerer stadig mange forskere og klinikere.1
Tidligere havde det hjertevenøse system fået beskeden opmærksomhed i forskning om hjertets funktion og anatomi. Den hurtige udvikling af elektrofysiologi vendte denne tendens.2 CS er en almindeligt anvendt port til venstre atriale og venstre ventrikulære epikardium.3 Hjertesynkroniseringsbehandling, kateterablation af hjertearytmier, defibrillering, perfusionsterapi, mitralventil annuloplastik, målrettet lægemiddelafgivelse, og retrograd kardioplegiadministration er de almindeligt anvendte terapeutiske metoder, der involverer CS. Ligeledes er det hjertevenøse systems rolle i at tilvejebringe en potentiel ledning til at omgå koronararteriestenose (venøs arterialisering) og til levering af stamceller til myokardiet efter infarkt i øjeblikket under undersøgelse. Tre elementer i CSO er relateret til vellykket kanylering af CS: CSO’s størrelse, dens indgang fra højre atrium og tilstedeværelsen af TV.4
Formålet med denne undersøgelse var at evaluere karakteristiske træk ved tv-anatomien med hensyn til dens form, størrelse og omfang af dækning af CSO. Især blev der lagt vægt på at identificere specifikke strukturer på tv’et, som potentielt kunne komplicere elektrofysiologiske og invasive kardiologiske procedurer. Et yderligere mål var at skabe en ny klassificering af tv’ets former.
Metoder
Undersøgelsespopulation
Undersøgelsen blev udført af Institut for Anatomi, Jagiellonian University Medical College i Krakow, Polen. Vi undersøgte CSO og TV, når de var til stede, i 273 obdukerede menneskelige hjerter fra begge køn i alderen 6 måneder til 94 år.Prøver blev specifikt indsamlet til denne undersøgelse under rutinemæssige retsmedicinske obduktioner udført ved Institut for retsmedicin, Jagiellonian University Medical College. Hjertene blev fjernet sammen med de proximale dele af de store kar: den stigende aorta, lungestammen, superior vena cava, inferior vena cava og alle de pulmonale vener. defekter, tilstande efter operationer og transplantater i hjertet, åbenbar alvorlig makroskopisk patologi i hjertet eller det vaskulære system fundet under obduktionen (aneurismer, opbevaringssygdomme), hjertetraumer og makroskopiske tegn på nedbrydning af kadavere. Andre tilstande såsom arteriel og pulmonal hypertension, kardiomyopati, hjertesvigt og arytmier blev ikke anerkendt som eksklusionskriterier. Efter dissektion blev alle hjerter fikseret i 10% formalin i højst to måneder til måletidspunktet. De demografiske data var tilgængelige for alle 273 prøver.
Undersøgelsen blev godkendt af det bioetiske udvalg fra Jagiellonian University Medical College, Krakow.
Dissektion og målinger
Alle 273 hjerteprøver blev åbnet på den sædvanlige rutinemæssige måde ved et snit, der strakte sig fra åbningen af den overlegne vena cava til åbningen af den ringere vena cava, med den undtagelse, at Eustachian-ventilen normalt ikke blev snittet. Alle prøverne havde et intakt område indeholdende CSO og TV, når de var til stede. CS blev åbnet i længderetningen langs sin frie væg for at tillade let måling af diameteren af CSO uden at beskadige nuværende tv. Alle beskrivelser og målinger blev foretaget med hjertet holdt i anatomisk position.
Følgende målinger blev foretaget: højden og bredden af tv og diameteren af CSO. Alle målinger blev udført med 0,03 mm præcision elektronisk kaliber YATO (YT-7201). Målinger blev udført to gange for at reducere risikoen for fejl. Gennemsnittet af de to målinger blev beregnet afrunding til en decimal. Tv-højdemålene blev taget mellem den frie kant af ventilen og dens fastgørelsessted til det højre atrium som den korteste dimension, der passerede gennem midten af den frie kant parallelt med den tværgående diameter af CSO. Den tværgående diameter af CSO blev målt gennem snittet i CS som den største dimension op til det første modstandspunkt.
Indtil nu har ingen foreslået en ensartet og utvetydig klassificering af tv-typer på grund af deres form. Baseret på tidligere observationer udført på små prøver, skabte vi 3,5–10 vores egen division og klassificerede tv som en rest (Type I), semilunar (Type II), fold (Type III), ledning (Type IV) og mesh og fenestreret (type V) (tabel 1).
Klassificering af tv’erne efter deres form
Type. | Navn. | Karakteristisk for formen. |
---|---|---|
I | Rest | Lille endokardium, der ikke stikker væsentligt ind i CSO-lumen |
II | Semilunar | Væsentligt fremspringende ventil med en karakteristisk halvmåneform af den frie kant |
III | Fold | Et stort ‘slør’ med ikke-halvmånen kant, der næsten fuldstændigt dækker hele CSO |
IV | Ledning | Enkel tyk streng af endokardiet, hovedsagelig lokaliseret midtlinie |
V | Mesh og fenestreret | Fenestrerede ventiler i form fra I til III type; netlignende ventiler og flere ledninger |
Type. | Navn. | Karakteristisk for formen. |
---|---|---|
I | Rest | Lille endokardium, der ikke stikker væsentligt ind i CSO-lumen |
II | Semilunar | Væsentligt fremspringende ventil med en karakteristisk halvmåneform af den frie kant |
III | Fold | Et stort ‘slør’ med ikke-halvmånen kant, der næsten fuldstændigt dækker hele CSO |
IV | Ledning | Enkel tyk streng af endokardiet, hovedsagelig lokaliseret midtlinie |
V | Mesh og fenestreret | Fenestrerede ventiler i form fra I til III type; netlignende ventiler og flere ledninger |
CSO, koronar sinus ostium.
Klassificering af tv’erne efter deres form
Type. | Navn. | Karakteristisk for formen. |
---|---|---|
I | Rest | Lille endokardium, der ikke stikker væsentligt ind i CSO-lumen |
II | Semilunar | Væsentligt fremspringende ventil med en karakteristisk halvmåneform af den frie kant |
III | Fold | Et stort ‘slør’ med ikke-halvmånen kant, der næsten fuldstændigt dækker hele CSO |
IV | Ledning | Enkel tyk streng af endokardiet, hovedsagelig lokaliseret midtlinie |
V | Mesh og fenestreret | Fenestrerede ventiler i form fra I til III type; netlignende ventiler og flere ledninger |
Type. | Navn. | Karakteristisk for formen. |
---|---|---|
I | Rest | Lille endokardium, der ikke stikker væsentligt ind i CSO-lumen |
II | Semilunar | Væsentligt fremspringende ventil med en karakteristisk halvmåneform af den frie kant |
III | Fold | Et stort ‘slør’ med ikke-halvmånen kant, der næsten fuldstændigt dækker hele CSO |
IV | Ledning | Enkel tyk streng af endokardiet, hovedsagelig lokaliseret midtlinie |
V | Mesh og fenestreret | Fenestrerede ventiler i form fra I til III type; netlignende ventiler og flere ledninger |
CSO, coronary sinus ostium.
Ventilerne, der var formet af en lille endokardiumkant, der ikke signifikant stikker ud i lumen af CSO blev defineret som type I-rest (figur 1A). I modsætning hertil blev væsentligt fremspringende ventiler med en karakteristisk halvmåneform af den frie kant udpeget som Type II — halvmåneform (figur 1B). Fold — Type III blev etableret som et stort ‘slør’ med den ikke-halvmånekant, der i mange tilfælde næsten fuldstændigt dækker hele CSO (figur 1C). Type IV — ledning, inkluderer alle ventiler, der findes som en enkelt tyk streng af endokardiet, som oftest er lokaliseret i midterlinjen (figur 2A). På grund af Type IV-ventilens specielle form blev dens højde ikke målt. Ledningens bredde blev målt som den korteste afstand mellem to af dens frie kanter i dens midterste del. Type V mesh og fenestreret ventiler inkluderede alle ventiler, der ikke opfyldte kriterierne for de andre typer, herunder fenestrerede ventiler fra Type I – III, netlignende ventiler og flere ledninger (figur 2B og C). På grund af Type V-ventilens komplicerede morfologi blev højden på dette tv ikke målt.
Foto af kadaveriske hjerteprøver og skematiske billeder med eksempler på: (A) Type I af TV – rest; (B) Type II af tv – halvmåned; (C) Type III af TV – fold.
Fotografi af kadaveriske hjerteprøver og skematiske billeder med eksempler af: (A) Type I af tv – rest; (B) Type II af tv – halvmåned; (C) Type III af tv – fold.
Fotografi af kadaveriske hjerteprøver og skematiske billeder med eksempler af: (A) TV-type IV-ledning; (B), (C) Type V af TV – mesh og fenestreret.
Foto af kadaverisk hjerte prøver og skematiske billeder med eksempler på: (A) TV-type IV – ledning; (B), (C) Type V af TV – mesh og fenestreret.
Manipulationer med standard elektrokardiologiske katetre (SAPIRE BLU Irrigated Ablation Catheter 7F 4 mm Medium SWEEP, tip diameter = 2,38 mm) blev udført i hjerter med TV i Type III (fold) og V (mesh og fenestreret). Formålet med denne manipulation var introduktionen af et kateter i CS gennem CSO beskyttet af TV’et.
Statistisk analyse
Data præsenteres som middelværdier og tilsvarende standardafvigelser. StatSoft Statistica 10.0 til Windows blev brugt til alle statistiske analyser. P-værdier < 0,05 blev anset for at være statistisk signifikante. Studentens t-test og Mann – Whitney U-test blev udført til statistisk sammenligning i CSO-diameteren og TV-højden mellem køn. Envejs-variansanalysen Kruskal – Wallis blev udført for at finde ud af signifikant forskel i CSO-diameteren og tv-formen i IV-typer og hjerter uden tv.Korrelationskoefficienter blev beregnet til at måle statistisk afhængighed.
Resultater
I alt 273 hjerter blev målt og vurderet. Gennemsnitsalderen for kadaverne, hvorfra prøverne blev opnået, var 48,7 ± 15,8 år (interval 0,5-94 år), og 59 (21,6%) af disse prøver var fra kvindelige kadavere. I alle hjerter var CSO elliptisk i form. Dens tværgående diameter var 12,2 ± 3,5 mm (min = 2,1 mm; maks = 18,3 mm), og den var uafhængig af alder og køn.
Tv’et var til stede i 224 (82,1%) af de undersøgte hjerter. Vi observerede betydelige variationer i tv’ets morfologi. Ifølge formen var halvmåne — Type II den mest almindelige type tv og blev observeret i 73 (73/224; 32,6%) hjerter efterfulgt af en rest – 25,5%; fold – 17,4%; ledning — 14,3%; og til sidst mesh og fenestreret — 10,3%. Der var ingen sammenhæng mellem udbredelsen af de forskellige typer tv og alder og køn.
Det overvældende flertal af tv’erne stammer fra den højre margen af CSO og strækker sig derefter yderligere på dens kaudale og kranial kant. Vi bemærkede, at tv’erne aldrig var knyttet til venstre margen på CS-åbningen. Dette område var altid frit for ethvert tilknytningssted i alle tilfælde. Desuden dækkede syv ventiler (2,9% af alle tv’er; 4 i type III og 3 i type V) hele CS-åbningen, der gik langt ud over CSO-konturen (figur 3). Området for CSO-dækning varierer i disse tilfælde fra 105 til 290% (beregnet som forholdet mellem tv-højden og den tværgående CSO-diameter). Dette indikerer, at disse ventiler dækkede hele CSO’en, og at deres frie kanter betydeligt strakte sig ud over CSO-konturen.
Foto af kadaverisk hjerteprøve, der viser et tv (Type III-fold), der dækker hele koronar sinus ostium (CSO), der går langt ud over CSO-konturen.
Fotografi af kadaverisk hjerteprøve, der viser et tv (Type III-fold), der dækker hele koronar sinus ostium (CSO), der går langt ud over CSO-konturen.
Det blev fundet, at tv-form eller dens fravær har en væsentlig indflydelse på størrelsen af CSO diameter. Hjerter uden tv havde en større diameter (15,1 ± 3,1 mm) end dem med en ventil til stede (11,6 ± 3,3 mm; P < 0,001). Desuden var højden på tv’erne omvendt korreleret med CSO-diameteren. Hjerter med større CSO-diametre havde lavere tv-højde (r = -0,33; P < 0.001).
Diskussion
Kliniske data tyder på, at CS-kanylering ikke lykkes hos 5-10% af de patienter, der gennemgår invasive hjerteprocedurer.3 Gras et al.11 bemærkede, at 3,7% af CS-kanylering var mislykket pga. til manglende kateterisering af CS.En lignende procentdel af fiaskoer (2,87%) blev tilskrevet manglende evne til at lokalisere CSO af Azizi et al.12 Der er flere undersøgelser, der bruger forskellige modeller, der søger at udforske tv’ets anatomi og bestemme hvad type og procent af præsentationer kan hindre kanyleringsproceduren (tabel 2.) Definitionerne af et obstruktivt tv, der potentielt kan komplicere kanylering vist i tabel 2 viser, at forfatterne primært fokuserede på en procentbestemmelse af graden af dækning af CS ved ventilen I de fleste tilfælde fastlægges denne grænse udskilles ved 75% dækning, hvorved de fastslog, at i ~ 15% af tilfældene er tv’et en potentiel hindring for kanyleringen. Ifølge disse antagelser kan vi konkludere, at alle ventiler, som vi i vores undersøgelse klassificerede som Type III — folder (17,4% af alle tv’er og 14,3% af alle prøver) dækker > 75% af CSO og kan betragtes som obstruktiv.
Når vi sammenligner resultaterne af teoretiske undersøgelser3,5,6,8,13,15,16 med kliniske data præsenteret ovenfor, 11,12, kan vi imidlertid konkludere, at de er omkring seks gange overvurderede. Det antyder, at de grunde, hvorpå definitionerne af obstruktivt tv var baseret, kan være vildledende. I den foreliggende undersøgelse afslører vi følgelig, at syv ventiler (4 i Type III-fold og 3 i Type V-mesh eller fenestreret) dækkede hele CSO og gik langt ud over CSO-konturen (figur 3). Kanylering af CS i disse 2,6% af alle undersøgelsessager (7/273) ser ud til at være ekstremt vanskelig, hvilket svarer til forekomsten af kanyleringssvigt fundet i kliniske data. Derfor foreslår vi, at kun tv, der fuldstændigt overlapper CSO og strækker sig væsentligt ud over dets kontur (TV-højde til CSO-diameterforhold > 100%), bør etableres som obstruktivt TV. Sådanne ventiler kan gøre CS-kanylering vanskelig eller endog umulig.
Tilstedeværelsen af et stort tv, der dækker hele CSO’en, kan faktisk helt forhindre passage af et kateter fra højre atrium ind i CS, hvilket bekræftes af flere præsenteret i litteratur tilfælde.På den ene side kan mesh og fenestreret tv’er (Type V) lette passage af standard elektrokardiologisk kateter gennem CSO, men kan også forhindre manipulationer af kateteret i de yderligere dele af det kardiale venøse system. Katetre med større diameter med yderligere udstyr (f.eks. Til koronar veneangioplastik) passerer muligvis ikke gennem små fenestrationer.
Desuden er det vigtigt at overveje koronarblodstrømnings evne til at bevare integriteten og formen af TV. I den foreliggende undersøgelse er det blevet vist, at CSO-diameteren er korreleret med tv-form (P < 0.001). Desuden havde hjerter med en større CSO-diameter lavere tv-højder. Ifølge forfatterne kan en af grundene til dette trin være den øgede blodgennemstrømning i CS på grund af en øget diameter af CSO, der forårsager atrofi af ventilen. Dette postulat udstedes også på baggrund af observationen af CS i hjerterne med den vedvarende venstre superior vena cava. I tilfælde af en sådan anatomisk variation observerede vi fraværet af alle ventiler inden for det hjerte-venøse system.
Tilstedeværelsen af et obstruktivt TV udelukker ikke muligheden for vellykket CS-kanylering. Parikh et al.18 bekræftede, at todimensionel intrakardiel ekkokardiografisk og venstre koronar angiografi med levofase-billeddannelse kan være yderst hjælpsom til at lokalisere og definere CS-ostiale abnormiteter, der fører til vellykket CS-kanylering. Derudover har Worley beskrevet brugen af koronararterie-interventionelle teknikker til at udvide et obstruktivt tv, hvilket muliggør CS-kanylering.19 Yderligere kan brugen af radiofrekvensenergi til at krydse et okklusivt tv bruges som en alternativ metode.18 Baseret på vores egne observationer og manipulationer, kan vi bekræfte tidligere rapporter, der bestemmer, at at rette kateterets spids mod kranialmargen på CS ostia under direkte syn kan føre til dets vellykkede kanylering, når konventionelle teknikker har mislykkedes.8 Indføring af kateteret fra forreste til bageste og fra venstre til højre side med en rotationsbevægelse kan øge chancen for en vellykket CS-kanylering. Billeddannelse af det obstruktive TV er let synlig ved hjælp af elektronstråleberegnet tomografisk angiografi, multislice computertomografi eller ekkokardiografi og bør være en integreret del af planlægningen af CS-kanyleringsproceduren i tilfælde, hvor der er en stærk mistanke om komplikationer for at vælge den rigtige teknik. Direkte visualisering af CSO ved hjælp af et endokardialt visualiseringskateter til at lokalisere og kanylere CS synes at være et uvurderligt og yderst nyttigt værktøj.5,20
Endelig fordi tv er meget tynde og fibrøse, fibromuskulære eller muskuløse i sammensætning 3,8 kan det let blive beskadiget og perforeret under medicinske procedurer. Ifølge den tilgængelige litteratur forekommer perioperative komplikationer, såsom koronar venøs dissektion og perforering af CS eller hjerteår, henholdsvis i 2,88 og 1,2% af tilfældene. 12 Lesioner af CS er meget vanskelige eller endog umulige at reparere og kan være fatale. 20 Disse perforeringer og dissektioner kan være en direkte konsekvens af brugen af overdreven kraft, mens kateteret føres gennem CSO, hvor det fremtrædende tv er til stede, og komplicerer proceduren. TV’et er ikke den eneste anatomiske hindring for kateteret, der er anbragt i hjertets venøse system, 5,9,21, men det er ikke desto mindre en væsentlig faktor at overveje under kanyleringsprocedurer, som kan løses ved kendskab til variationen i anatomien i denne region. Også de andre aspekter kan udelukke CS-kanylering, inklusive overlegen vena cava vs. inferior vena cava-tilgang, katetreegenskaber og -størrelser og operatørens oplevelser.
Blandt alle de undersøgelser, der er udført på anatomi af TV, der er kun nogle få, hvor forfatterne forsøger at definere ventilens former.3,5–10 I hvert af disse værker kan vi finde forskellige udtryk for forskellige tv-former (tabel 3) Baseret på de nuværende observationer, de tidligere klassificeringssystemer ser ud til at være ufuldstændige og fanger ikke fuldt ud dynamikken i ventilens form. Derfor fandt vi det rimeligt at oprette en ny klassificering af tv-figurer. Vi satte klare kriterier for klassificeringen (tabel 1) og præsenterede eksempler på billeder for hver tv-type (figur 1 og 2.) To hold inden denne præsenterede forskning havde undersøgt området for CSO på en større prøve af hjerter, men tv’ets form blev ikke beskrevet i disse papirer.13,21 bedst af vores viden er denne undersøgelse den største specificerer tv’ets form.
Hovedbegrænsningen i vores undersøgelse er, at alle målingerne blev foretaget på obdikerede hjerteprøver, der er blevet fikseret i formalin, hvilket kan forårsage nogle små ændringer i hjertets størrelse og form. Undersøgelser udført på post mortem-materiale korrelerer muligvis ikke direkte med vævets fysiologi in vivo.Derfor kan vi ikke sige noget om tv’ets opførsel og dimensioner og området for CSO inden for hjertecyklussen. På trods af disse begrænsninger mener vi, at de ikke hindrer den morfologiske analyse af ventilens form og forholdet mellem dimensionerne på tv’et og CSO.
Konklusioner
I øjeblikket undersøgelse var tv’et til stede i 82,1% af de undersøgte hjerter. En ny klassificering af typerne af tv (tabel 1) blev foreslået på baggrund af den morfologi, der blev observeret i den nuværende undersøgelse, som repræsenterer en af de hidtil største analysestørrelser. Brug af et klart klassificeringssystem som det, der er foreslået i denne undersøgelse, vil forbedre forståelsen af tv’ets morfologi ved at give en standardiseret måde at beskrive det på. Vi postulerer også, at det omvendte forhold, der er bemærket mellem CS-diameteren og ventilens højde i den nuværende undersøgelse, kan være resultatet af øget blodgennemstrømning i CS, hvilket forårsager atrofi af ventilen. I overensstemmelse med den nuværende forskning i forbindelse med kliniske fund foreslår vi, at kun tv, der dækker > 100% af CSO, etableres som obstruktivt tv og kan gøre CS-kanylering vanskelig eller endog umulig. (∼2,6% af alle tilfælde). Tilstedeværelsen af et defineret obstruktivt tv kan være den direkte årsag til svigtet i ~ 25% af al mislykket CS-kanylering udført ved hjælp af konventionelle teknikker. Type III-foldeventiler kan forlænge proceduretider for CS-kanylering ved at hindre adgang til CSO. Ventiler klassificeret som Type I — rest, II — semilunar, IV — ledning har sandsynligvis ingen indflydelse på CS-kanylering.
Interessekonflikt: ingen erklæret. >
.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
et al.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
–
.
.
et al.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
.
et al.
.
;
:
–
.
.
Forfatterbemærkninger
Disse forfattere bidrog ligeligt.