Medicinsk gennemgået af Dr. C.H. Weaver M.D. opdateret 9/2020

Stage III melanom inkluderer kræft af enhver tykkelse, der har spredt sig til de regionale lymfeknuder. Optimal behandling af stadium III melanom består af kirurgisk fjernelse af kræften efterfulgt af systemisk adjuvansbehandling for at reducere risikoen for kræfttilbagefald og forlænge overlevelsen.

Kirurgisk behandling af fase III melanom

Standard kirurgisk behandling til patienter med stadium III melanom er fjernelse af den primære kræft med op til 2 centimeter (over en tomme) margener på den tilstødende hud afhængigt af tykkelsen af den primære tumor og fjernelse af alle de regionale lymfeknuder. Resultater af patienter med stadium III melanom vedrører primært omfanget af lymfeknudemetastase.

Lymfatisk kortlægning og sentinel lymfeknudebiopsi (SLNB) bruges til at vurdere tilstedeværelsen af melanomceller i de regionale lymfeknuder i rækkefølge for at hjælpe med at bestemme, hvilke patienter der muligvis har brug for regionale lymfeknudedissektioner (LND’er) og systemisk adjuverende terapi.

SLNB bør udføres inden bred excision af det primære melanom for at sikre nøjagtig lymfekortlægning. Hvis der detekteres metastatisk melanom, kan en komplet lymfeknude-dissektion (CLND) udføres i en anden procedure. Patienter kan overvejes for en CLND, hvis sentinelknudepunkterne er mikroskopisk eller makroskopisk positive. (1-5)

Systemisk adjuvansbehandling af fase III melanom

Systemisk terapi er enhver behandling rettet mod at ødelægge kræftceller i hele kroppen. Mange patienter med stadium III-melanom har høj risiko for sygdoms gentagelse, fordi ikke-detekterbare kræftceller kaldet mikrometastaser allerede har brudt sig væk fra den primære kræft og rejst gennem lymfesystemet og blodsystemet til andre steder i kroppen. Levering af systemisk kræftbehandling efter kirurgi kaldes “adjuvans” -terapi. (6,7,8)

Adjuverende behandling af stadium III melanom med nyere præcision kræftmedicin og immunterapilægemidler er standard for pleje fordi de forsinker tiden til kræft gentagelse og forlænger overlevelsen.

Systemisk adjuverende terapi til fase III melanom

Præcision kræft medicin

Præcision kræft medicin, der er målrettet mod genetisk sammensætning af kræft og immuno-onkologi (lægemidler, der bruger dit immunsystem til at hjælpe med at bekæmpe kræft) forbedrer resultaterne af individer med melanom sammenlignet med traditionel kemoterapi. Disse terapier er designet til at målrette kræftcellerne, mens skader på normale, sunde celler minimeres. Genomisk test af en patients kræft for unikke biomarkører kan identificere forskelle på det genetiske niveau og bestemme, hvilken præcisionsmedicin der er bedst.

Den nuværende NCCN-retningslinje angiver, at patienter med trin IIIA, IIIB, IIIC / D melanom (sentinel node positive) bør behandles med en “Checkpoint Inhibitor” eller kombinationen af Tafinlar / Mekinstfor patienter med BRAFV600-aktiverende mutation.

For patienter, der har fase III mikroskopisk satellit- eller transitt-sygdom , kan systemisk terapi overvejes, hvis de ikke har tegn på sygdom efter operationen eller en mindre end fuldstændig resektion. Lokale terapimuligheder for mindre end fuldstændig excision inkluderer talimogen laherparepvec (T-VEC), Bacille Calmette-Guérin (BCG), interferon eller interleukin-2, topisk imiquimod til overfladiske hudlæsioner og overvejelse af strålebehandling, hvis de ikke tidligere er anvendt. Regionale terapimuligheder inkluderer melphalan leveret ved isoleret lemmerperfusion eller isoleret lemmerinfusion.

BRAF & MEK-kinasehæmmere

BRAF- og MEK-generne er kendt for at spille en rolle i cellevækst, og mutationer af disse gener er almindelige i flere typer kræft. Cirka halvdelen af alle melanomer bærer en specifik BRAF-mutation kendt som V600E. Denne mutation producerer en unormal version af BRAF-kinasen, der stimulerer kræftvækst. Nogle melanomer bærer en anden mutation kendt som V600K. BRAF- og MEK-hæmmere blokerer aktiviteten af henholdsvis V600E- og V600K-mutationerne. (8-12)

BRAF-hæmmere

• Zelboraf® (vemurafenib) BRAF V600E kinasehæmmer
• Tafinlar® (dabrafenib) BRAF V600E kinasehæmmer
• Braftovi® ** (** enorafenib) BRAF-hæmmer

MEK-hæmmere

• Mekinist® (trametinib) MEK V600 kinasehæmmer
• Cotellic® (cobimetinib) MEK V600 kinasehæmmer
• Mektovi® (binimetinib) MEK-hæmmer

Kombinationsterapi

Kombination af en BRAF og en MEK-hæmmer synes at mindske fremkomsten af sygdomsresistens, der forekommer hos patienter behandlet med BRAF-hæmning alene. Kombinationen af Taflinar plus Mekinist forbedrer signifikant overlevelse sammenlignet med behandling med Taflinar med et enkelt middel sammenlignet med ingen adjuvansbehandling.Kombinationen reducerede risikoen for sygdoms gentagelse eller død med 53%, og den 3-årige samlede overlevelsesrate var 86% i kombinationsterapi-gruppen sammenlignet med 77%. Samlet rapporteres 4-års satser for tilbagefaldsfri overlevelse at være 54% sammenlignet med 38% med placebo. (12)

Immuno-onkologi

Immunoterapi behandling af melanom er også blevet en standardbehandling. Immunsystemet er et netværk af celler, væv og biologiske stoffer, der beskytter kroppen mod vira, bakterier og kræft. Immunsystemet genkender kræftceller som fremmede og kan eliminere dem eller holde dem i skak – op til et punkt. Kræftceller er meget gode til at finde måder at undgå immunødelæggelse på, men målet med immunterapi er imidlertid at hjælpe immunsystemet med at eliminere kræftceller ved enten at aktivere immunsystemet direkte eller hæmme mekanismerne til undertrykkelse af kræften. (6,7 )

PD-1 “Checkpoint Inhibitors”: PD-1 er et protein, der hæmmer visse typer immunrespons, så kræftceller undgår et angreb fra immunceller. Opdivo (nivolumab) og Keytuda (pembrolizumab) er kontrolpunkthæmmere, der blokerer PD-1-vejen og kan forbedre immunsystemets evne til at bekæmpe kræft. Både Keytruda og Opdivo er godkendt som adjuverende behandling for melanom, fordi de forbedrer overlevelsen. Opdivo har også vist sig at være bedre end Yervoy i styring af stadium IIIb / c melanom efter fuldstændig kirurgisk resektion. (6,7)

Yervoy® (ipilimumab) er et monoklonalt antistof, der er målrettet mod CTLA4, fundet på overfladen af T-celler. CTLA4 menes at hæmmer immunrespons målrettet mod dette molekyle, forbedrer Yervoy immunsystemets reaktion mod tumorceller. Yervoy har vist sig at forbedre overlevelse hos melanompatienter i fase III, der har høj risiko for tilbagefald efter fuldstændig kirurgisk resektion. (7) Yervoy har også vist sig at være bedre end Interferon-behandling for fase III-sygdom. (17)

Intralesional terapi

Imlygic® (talimogen laherparepvec), den første nogensinde FDA-godkendte onkolytiske virusbehandling, er godkendt til behandling af melanomsteder i huden og lymfeknuder, der ikke kan fjernes kirurgisk. Imlygic gives gennem en række injektioner direkte i melanomet i løbet af 6 måneder.

Imlygic er en genetisk modificeret terapi med levende onkolytisk herpesvirus. Når Imlygic injiceres i kræftstedet, replikerer den modificerede herpesvirus inde i kræftceller og får kræftcellerne til at briste og dø. Imlygic kan også fremme tumorkrympning, udløse et systemisk immunrespons og forlænge overlevelsen hos nogle patienter med avanceret melanom. Efter at have handlet lokalt i tumoren er det beregnet til at fremkalde et immunrespons mod kræftceller andetsteds i kroppen.

Foreløbige resultater viste, at 64 procent af de injicerede tumorer faldt med halvdelen. Vaccinen mindskede tumorer, der blev injiceret direkte såvel som dem, der ikke blev injiceret – hvilket indikerer, at vaccinen udløste immunsystemet til at bekæmpe de fjerne tumorer. (15)

Strategier til forbedring af behandlingen

De fremskridt, der er gjort i behandlingen af melanom, er resultatet af patientdeltagelse i kliniske forsøg. I øjeblikket er der adskillige områder med aktiv udforskning med det formål at forbedre behandlingen af melanom.

Præcisionskræftmedicin & Immunterapi: Så lovende som alle de nye lægemidler er de typisk stopper med at arbejde på et eller andet tidspunkt, fordi melanomceller finder en anden vej, der lader dem begynde at vokse igen. I mange kræftformer forbedrer kombinationsbehandling overlevelse og fører til helbredelser sammenlignet med behandling med enkelt middel. Ud over at udvikle nye præcisionskræftmedicin og immunterapier tester forskere forskellige kombinationer af to eller flere lægemidler med opmuntrende resultater.

BRAF & MEK *: * The kombination af en hidtil ukendt BRAF-hæmmer Braftovi (encorafenib) med en MEK Mektovi (binimetinib) forsinkede kræftrecidiv signifikant sammenlignet med behandling med Zelboraf (vemurafenib) alene. Zelboraf var den første BRAF-hæmmer, der var godkendt til behandling af avanceret melanom og repræsenterede et gennembrud ved signifikant forbedring af overlevelsen sammenlignet med kemoterapi, erstattede sidstnævnte som en behandlingsmulighed. (16)

Vacciner: I øjeblikket er der ikke blevet vaccineret godkendt til behandling af melanom. Melanomvacciner producerer respons, ofte dramatiske, hos nogle patienter, men virkningerne er langt fra ensartede.