Smith voksede op i fattigdom og uklarhed. Hun kan have haft en første offentlig optræden i en alder af otte eller ni på Ivory Theatre i hendes hjemby. Omkring 1913 turnerede hun i et show med Ma Rainey, en af de første af de store bluesangere, hvorfra hun fik en vis træning. I flere år rejste Smith gennem syd syngende i teltforestillinger og barer og teatre i små byer og i byer som Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; og Atlanta og Savannah, Georgien. Efter 1920 skabte hun sit hjem i Philadelphia, og det var der, hun først blev hørt af Clarence Williams, en repræsentant for Columbia Records.

I februar 1923 lavede Smith sine første optagelser, herunder klassikeren “Down Hearted Blues ”, som blev en enorm succes med solgte mere end to millioner eksemplarer. Hun lavede i alt 160 optagelser, hvoraf mange blev ledsaget af nogle af de store jazzmusikere fra den tid, herunder Fletcher Henderson, Benny Goodman og Louis Armstrong. Hendes mest bemærkelsesværdige sange omfattede “Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do”, “Careless Love Blues”, “Empty Bed Blues”, “Nobody Knows You When You’re Down and Out” og “Gimme a Pigfoot” . ”

Smiths emne var det klassiske materiale i blues: fattigdom og undertrykkelse, kærlighed – forrådt eller ubesvaret – og stoisk accept af nederlag i hænderne på en grusom og ligeglad verden. Hun var kendt for sin rige modstridende stemme og hendes betagende følelsesmæssige intensitet. Den store tragedie i hendes karriere var, at hun overlevede det aktuelle i sit udtryk. I slutningen af 1920’erne faldt hendes pladesalg og hendes berømmelse med den store depression, og da sociale kræfter ændrede populærmusikens ansigt og forkælet den jordiske realisme af de følelser, hun udtrykte i sin musik. Hendes gradvis stigende alkoholisme førte til, at ledelsen var forsigtige med at engagere hende, men der er intet bevis for, at hendes egentlige sangevne nogensinde er faldet.

Kendt i sin levetid som “Blues Empress”, var Smith en dristig, yderst selvsikker kunstner, der ofte foragtede brugen af en mikrofon, og hvis kunst udtrykte frustrationer og håb af en hel generation af sorte amerikanere. Hun optrådte i en kortfilm, St. Louis Blues (1929), siden 2006 bevaret i National Film Registry of the US Library of Congress. Filmen, baseret på sangteksterne, som Smith synger, er den eneste kendte optagelse fra sangerinden og viser den følelsesmæssige kraft af hendes optræden. Hun døde af kvæstelser, der blev påført i en trafikulykke. reddede sit liv, og Edward Albee gjorde dette til emne i hans skuespil Bessie Smiths død (1960). Hun blev optaget i både Blues Hall of Fame (1980), i sin indledende klasse, og Rock and Roll Hall of Fame (1989).