Abstrakt

Introduktion

Coronary artery bypass graft (CABG) kirurgi er en anerkendt behandling hos patienter med svær angina siden 1970’erne.1 Lindring af anginasymptomer er stadig det vigtigste mål for CABG at opnå bedre livskvalitet samt øge forventet levealder (LE). I dag anvendes flere forskellige podningsteknikker, men i starten blev der kun brugt venøse ledninger. Selvom arterielle transplantater i dag foretrækkes, anvendes der stadig 2 venøse transplantater i vid udstrækning.3 Da venetransplantatherosklerose har vist sig at være mere aggressiv end nativ kar-sygdom (VD), er 4,5 stadig meget vigtigt at evaluere dette på lang- termin.6 Desuden er det blevet vist, at visse undergrupper af patienter kan have bedre LE.7,8 Af denne grund opdaterede vi det 30-årige resultat af de første 1041 på hinanden følgende patienter, der gennemgik venøs CABG mellem 1971 og 1980. Fordi det periode omfatter næsten hele livscyklussen efter proceduren, var vi i stand til at beregne den nøjagtige LE for undergrupper af patienter og undersøge forekomsten af aterosklerose i venetransplantater.

Metoder

Patientpopulation

Baseline-karakteristika og tidligere opfølgningsrapporter op til 20 år er beskrevet detaljeret før. 9–11 Sammenfattende er alle 1041 på hinanden følgende patienter mellem 1971 og 1980 med svær iskæmi, der gennemgik en første isoleret venøs CABG proc edure i Erasmus Medical Center Rotterdam blev inkluderet i denne undersøgelse. Ingen interne brystarterieimplantater blev anvendt. Alle patienter gennemgik præoperativ indsamling. Baseline kliniske variabler, data vedrørende præoperativ kateterisering og peri-proceduremæssige data blev indsamlet, når de var tilgængelige og lagret, først på en HP-85 mikrocomputer og senere på en hovedramme PDP-computer. Det første databaseprogram blev skrevet i BASIC.

Indikationen for operation var baseret på angina, stabil eller ustabil, ildfast til maksimal farmakologisk behandling tilgængelig på det tidspunkt (hovedsagelig en kombination af nitrater og betablokkere; calcium antagonister var endnu ikke tilgængelige) og resultaterne ved kateterisering. Både valgfrie og presserende operationer blev inkluderet. Udelukket var de patienter, der havde brug for yderligere operation såsom ventiludskiftning eller aneurysmektomi. Undersøgelsen er i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.

Opfølgning

Opfølgningsstatus blev opnået ved at gennemgå hospitalets journaler og fra praktiserende læger og civile registre i september 2007 af alle patienter som var i live ved den tidligere opfølgning i 1997. Data blev indsamlet om død og gentagne koronar revaskulariseringsprocedurer.Om nødvendigt blev patienter kontaktet via telefon. Opfølgningen var afsluttet på 98%. Overlevelsesstatus for 18 patienter, der var flyttet til udlandet, kunne ikke hentes, og de sidste tilgængelige opfølgningsdata blev brugt.

Statistisk analyse

Kumulative overlevelsesanalyser blev konstrueret ved hjælp af Kaplan –Meier metode. Blandt patientundergrupper blev Mantel og Haenszel log-rank test brugt til at sammenligne overlevelseskurver. Den forventede overlevelse i en referencepopulation blev beregnet ved hjælp af alders- og kønsspecifikke dødelighedsdata fra Holland i 1975 (www.cbs.nl) og sammenlignet med overlevelse hos patienter efter CABG. Da gennemsnitsalderen for vores undersøgelsespopulation var 53 år, og 88% var mænd, blev dødelighedsrisici vægtet i overensstemmelse hermed. Cox-proportionalfaremodellen blev brugt til at identificere uafhængige risikofaktorer i 30 års dødelighed. Forudvalgte baseline-karakteristika var alder, køn, diabetes, hypertension, dyslipidæmi, nuværende rygning, omfang af VD og nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) (< 0,55). For at undersøge, om ‘udseendet’ eller behovet for genindgriben har ændret LE hos enhver koronarpatient i hans / hendes levetid, tilføjede vi gentagen revaskularisering som en tidsafhængig covariabel i Cox-modellen.

Proportionalitet af farer blev testet grafisk baseret på visuel inspektion af log-log overlevelseskurver og ved at udføre en formel test af proportionalitet baseret på Schoenfeld-rester for hver variabel i modellen. Cox-regressionsanalyser viste ingen statistisk signifikante interaktioner med tiden. Vi beregnede en lineær krympningsfaktor for regressionskoefficienterne med bootstrapping. Et nøgleproblem ved regressionsmodellering er, at regressionskoefficienterne er overvurderet til forudsigelige formål. Vi beregnede en lineær krympningsfaktor for regressionskoefficienterne med bootstrapping, inklusive konfidensintervaller. Forskellen mellem ydeevne i bootstrap-prøverne og den originale prøve er et skøn over optimismen i den tilsyneladende ydeevne (forkalkalibrering). Denne gennemsnit beregnes for at opnå et stabilt skøn over optimismen. ‘Krympede’ koefficienter blev beregnet ved multiplikation af standardkoefficienterne med krympefaktoren, som kunne tage værdier mellem 0 og 1. Modelens prognostiske evne, dvs. evnen til at skelne mellem de overlevende og dem, der døde, blev estimeret med c-statistik. C-statistikken giver et kvantitativt resumé af den forudsigende models diskriminerende evne. En værdi på 0,5 indikerer, at modellen ikke har nogen diskriminerende evne, og en værdi på 1,0 repræsenterer perfekt diskrimination. C-indekset er den generelle form for c-statistik for censureret data, 12 der specifikt inkorporerer censuroplysninger, er rimelig og pålidelig.13 Kalibrering henviser til, om modellen er enig med de observerede sandsynligheder og blev vurderet med Hosmer-Lemeshow-statistikken . Disse statistiske analyser blev udført med S-plus software (MathSoft, Inc., Seattle WA, version 2000).

I den multivariable model blev multiple imputering brugt til at håndtere de 167 patienter, i hvilke LVEF manglede . Flere imputeringsmetoder vides at være bedre end komplette sagsanalyser.14 For alle tests blev en P-værdi < 0,05 (tosidet) betragtet som signifikant.

Forventet levetid

LE efter CABG blev beregnet ud fra området under Kaplan – Meier-kurven.15 For at beregne den nøjagtige LE blev kurverne udvidet ud over 30 år ved hjælp af alders- og kønsspecifikke dødelighedsdata fra referencepopulationen i Holland, forudsat at de få CABG-patienter, der havde overlevet 30 år, ville have lignende yderligere LE som deres alders- og kønsmatchede jævnaldrende. Blandt patientundergrupper blev Mantel og Haenszel log-rank test brugt til at sammenligne forventede levealder.

Resultater

Overlevelse

Gennemsnitlig alder ved første operation var 53 år (± 8 år) og 88% var mænd (tabel 1). Enkel VD var til stede hos 19% af patienterne, og LVEF var nedsat hos 27%. Diabetes var til stede hos 9% af patienterne, dyslipidæmi hos 22%, hypertension hos 22% og nuværende rygning hos 53%. Median opfølgning var 29 år (interval 26-36 år). Ved opfølgningen var 196 patienter stadig i live, hvoraf 10 patienter (1%) nåede en alder af 90 år. Kumulativ overlevelsesrate på henholdsvis 10-, 20- og 30 år var henholdsvis 77%, 40% og 17% (figur 1). Dødeligheden var 3,2% i det første år (inklusive 1,2% peri-operativ dødelighed), som derefter faldt til 0,9% i det tredje år. Derefter steg dødeligheden til 4% om året indtil det 15. år. Mellem 15 og 20 år faldt den årlige dødelighed til 3,5% efterfulgt af et yderligere fald mod 2,5% om året ud over 20 år. Mellem 10 og 25 års opfølgning var overlevelsen efter CABG 10-15% lavere end i den normale befolkning (matchet efter alder og køn).Ud over 25 år konvergerede overlevelse efter CABG til den normale befolkning.

Re-intervention

Samlet set 623 koronar re-interventioner blev udført hos 373 af de 1041 patienter (36%). Gentagelse af CABG blev udført hos 309 patienter, angioplastik hos 148 patienter og i 64 blev både en re-CABG og angioplastik udført. Mindst tre re-interventioner var nødvendige hos 35 patienter, fire re-interventioner var nødvendige hos 15 patienter, og fem re-interventioner var nødvendige hos 12 patienter. I de første 3 år efter indeksoperationen blev kun re-CABG udført, mens angioplastik endnu ikke var tilgængelig. Op til det 8. år var den årlige forekomst af genindgriben (justeret for antallet af patienter i risiko) 1,8% (figur 2). Mellem 8 og 13 år mere end fordoblet reinterventionen til 4,2% om året. Derefter faldt reinterventionen op til år 20 til 3% om året. Ud over 20 år blev geninterventionsprocedurer sjældne og forblev konstante på 1%. Kumulativ frihed fra død og genintervention var henholdsvis 10-, 20- og 30 år 60, 20 og 6%.

Multivariabel analyse

De vigtigste uafhængige forudsigere for dødelighed var tre-VD og nedsat LVEF (HR 1,8; 95% CI 1,6-2,1) (tabel 2). De andre uafhængige forudsigere var ældre alder (HR 1.04; 95% CI 1.03-1.05), to-VD (HR 1.4; 95% CI 1.2-1.6) og venstre hovedsygdom (HR 1.6 95% CI 1.4-1.8), mens køn var ikke. Gentagen revaskularisering, tvunget i modellen som en tidsafhængig covariabel, var ingen forudsigelse for lavere dødelighed. C-statistikken var 0,76, hvilket betyder en rimelig pasform af modellen. For at teste stabiliteten af Cox-proportional fareregressionsmodellen udførte vi en bootstrap-undersøgelse (500 replikationer) ved hjælp af de samme variabler, der blev testet i den oprindelige model. De signifikante variabler i bootstrap-modellen var dem, der blev valgt i den oprindelige analyse.

Overlevelse i undergrupper

Overlevelsesrater mellem mænd og kvinder var ens over tid (tabel 3). En klar overlevelsesfordel blev observeret hos patienter med to-VD sammenlignet med dem med tre-VD (fordel: 11 år ved 10 års opfølgning og 17 år efter 20 år). Der var en klar overlevelsesfordel for dem med en normal LVEF med næsten 50% tilbage i 20 år sammenlignet med kun 20% af dem med nedsat LVEF.

Forventet levetid

Diskussion

Denne rapport repræsenterer den længste og mest komplette opfølgning op, der næsten omfatter den komplette livscyklus efter CABG-operation, af de første patienter, der gennemgik CABG. Hovedresultatet er, at selv om dødeligheden er højere efter CABG end i den normale befolkning i de første 15 år efter indeksoperationen, faldt overlevelsesraterne langsommere i CABG-gruppen derefter og konvergerede til sidst til den normale befolkning. Eller med andre ord, hos ca. halvdelen af patienterne giver CABG patienterne en prognose, der er den samme som i den normale befolkning. Dette giver især for dem med en normal venstre ventrikelfunktion og uden tredobbelt VD.

Vi var i den enestående position til at beregne LE nøjagtigt næsten uden at antage antagelser. Samlet LE efter venøs CABG var 18 år. Vi observerede, at patienter med en normal venstre ventrikelfunktion havde en bedre gevinst LE på 5,4 år (19,3 vs. 13,9 år) sammenlignet med patienter med nedsat venstre ventrikelfunktion. Også omfanget af VD havde stor indflydelse på prognosen. Patienter med tredobbelt VD havde en 3,3 år kortere LE (15,5 vs. 18,8 år) end patienter med to-VD. Måske ikke forventet, men venstre hovedsygdom havde ikke indflydelse på overlevelse. Disse observationer indikerer, at estimater af LE og omkostningseffektivitetsanalyser af randomiserede kliniske forsøg skal fortolkes med forsigtighed, så længe ægte langtidsdata mangler. Derfor bør ægte langsigtede opfølgningsundersøgelser af randomiserede forsøg udføres hyppigere.

En hypotese var, at gentagen revaskularisering kan have ændret LE. Vi kom ind i gentagen intervention som en tidsafhængig variabel i den multivariable model, og det viste sig, at den langt fra var signifikant. Således giver en gentagen intervention lindring af symptomer, men vi var ikke i stand til at bevise, at dette påvirkede LE på en positiv eller negativ måde. Selvom der ikke kendes nogen randomiserede forsøg, har store registre vist, at arterielle transplantater forbedrer overlevelsen signifikant, især hvis en IMA blev konstrueret til LAD på tidspunktet for interventionen. 2,3

På nuværende tidspunkt er venetransplantater anvendes stadig udbredt i kombination med arterielle transplantater. Saphenous venetransplantater, de kanaler, der udelukkende blev brugt i vores undersøgelse, var beskyttende i de første 7 år. Derefter steg dødelighed såvel som gentagne indgreb markant på grund af gradvist tab af åbenhed. I en tidligere undersøgelse rapporterede vi, at 80% af de gentagne revaskulariseringer skyldtes svigt i det nye venøse bypassgraft.16 Desuden kan progression af koronararteriesygdom i native kar, især distalt til venetransplantater, yderligere øge dødeligheden og sygdommen. 6

Begrænsninger

Vores undersøgelse har klare begrænsninger, fordi behandlingen af koronararteriesygdom har ændret sig, og også risikoprofilerne for nutidens befolkning er forskellige. Selvom vores undersøgelsespopulation var en fortløbende patientserie, var den meget selektiv. Gennemsnitsalderen var 10 år yngre end i dag, og patienter over 70 år blev ikke opereret. Desuden var ventelisterne meget lange og vigtigere, aspirin, betablokkere, lipidbehandling og livsstilsændringer udføres nu rutinemæssigt, hvilket ikke var tilfældet på det tidspunkt. Desuden var medicinske iskæmiske behandlinger som calciumantagonister ikke tilgængelige dengang.

Driftsteknikker er blevet ændret. Indvendige brystarterietransplantater anvendes så ofte som muligt, og denne ledning forbliver længere patent end venetransplantater med efterfølgende mindre gentagne koronarinterventioner. I modsætning til den nuværende viden var der kun få risikofaktorer, der vidste, at de påvirkede overlevelsen i 1970’erne, og kun disse blev indsamlet. Siden introduktionen af stents, især medikamenteluerende stents, har PCI også erstattet CABG for mange indikationer, og kun patienter med kompleks koronar VD er fortsat kandidater til CABG.

Konklusion

Denne 30 -årig opfølgningsundersøgelse omfatter den næsten komplette livscyklus efter CABG-operation. Samlet median LE var 17,6 år. Da flertallet af patienterne (94%) havde brug for en gentagen intervention, konkluderede vi, at den klassiske venøse bypass-teknik er en nyttig, men palliativ behandling af en progressiv sygdom.

Interessekonflikt: ingen erklæret.