H Induktion og mønster af Diencephalon

Diencephalon udgør den centrale kerne i forhjernen. hvorfra de optiske og telencephaliske vesikler evaginerer (se afsnit I; fig. 1). Den strækker sig fra mesencephalon til hjernens forreste grænse (region af lamina terrninalis. Den optiske chiasme. Og den retrochiasmatiske hypo-thalamus). På sene neurale pladetrin skelnes det meste af diencephalon fra telencephalon ved manglen på BF 1 (Foxg1) -ekspression. I modsætning hertil er det diencephaliske område rostral til zona limitans intrathalamica (ZLI) karakteriseret ved ekspressionen af BF2, en anden vinget helix-transkriptionsfaktor (Hatini, et al., 1994).

Diencephalon består af begge basal- og alar-pladedomæner (fig. 1). Tilgængelig bevis tyder på, at de basale pladevæv induceres og mønstres af SHH-medierede signaler, der stammer fra den aksiale mesendoderm (Ericson et al., 1995). Disse signaler transduceres delvist af Nkx homeobox-gener. Mindst seks gener vides at udtrykkes i den ventrale diencephalon: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. og Nkx6. 1 (Price et al., 1992; Bober, et al., 1994; Rinkwitz-Brandt, et al., 1995; Shimamura, et al., 1995; Qiu, et al., 1998; Marcus, et al., 1999; O. Marín og JLR Rubenstein. Upublicerede observationer). Til dato er hypothalamiske defekter kun rapporteret hos Nkx2.1-mutante mus. Morfologisk analyse af disse mutanter afslører, at det meste af den ventrale hypothalamus ikke kan genkendes (Kimura, et al., 1996), og molekylære undersøgelser viser tidlige mønsterfejl (0. Marín og JLR Rubenstein. Upublicerede observationer).

SHH-signaltransduktion i diencephalon medieres af Gli-zinkfinger-transkriptionsfaktorer. Mens mutation af Shh forårsager tab af en stor del af hypothalamus (Chiang, et al., 1996), er mutation af individuelle Gli-gener imidlertid mindre skadelig. Dermed. mens Gli2-mutante mus har et variabelt tab af hypofysen. Gli 1: Gli2-dobbeltmutanter mangler hypofyse og udviser unormal ekspression af Shh og Nkx2.1 i hypothalamus (Park, et al., 2000). Disse undersøgelser antyder, at Gli 1 og Gli2 har overlappende funktioner, der medierer Shh-signalering i diencephalon. Til støtte for en rolle for Gli-faktorer i udviklingen af diencephalon kræves en Gli2-homolog til udvikling af postoptisk hypothalamus og den forreste hypofyse i zebrafisk baseret på analyse af også-du-mutanter (Karlstrom, et al., 1999) . Interessant. Fgf8 udtrykkes også i den forreste region af den ventrale diencephalon. hvor det kan deltage i samarbejde med Shh i mønstringen af den tuberale hypothalamus (fig. 4; Ye et al., 1998).

Induktion og mønster af den ventrale hypothalamus er stærkt relateret til udviklingen af hypofysen (gennemgået i Treier og Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow og Camper, 1998; Dasen og Rosenfeld, 1999). Hypofysen består af to dele, adenohypophysis og neurohy-pophysis. Adenohypofysen udvikler sig fra den midterste del af den forreste neurale højderyg og omfatter den forreste og mellemste hypofyse. Neurohypofysen. derimod udvikler sig fra den tilstødende mediale neurale plade og omfatter den bageste hypofyse (Couly og LeDouarin, 1985; gennemgået i Rubenstein, et al., 1998). Dette emne vil blive dækket detaljeret i kapitel 20.

Dorsal mønster og regionalisering af diencephalon medieres af medlemmer af TGF-β. WNT- og FGF-familier. Mindst seks Wnt-gener udtrykkes i delvist overlappende domæner i den udviklende diencephalon (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a og 8b udtrykkes i en eller to kaudale underinddelinger af den udviklende alar diencephalon, synencephalon (dvs. pretectum) og posterior parencephalon (dvs. dorsal thalamus), men strækker sig ikke rostral til ZLI . I modsætning. Wnt7b udtrykkes dorsalt i den forreste parencephalon (dvs. ventral thalamus). Wnt1: Wnt3a dobbeltmutanter har svær hypoplasi i både midthjernen og den kaudale forhjerne (S. M. Lee og A. P. McMahon, personlig kommunikation). Ud over. Wnt 1-funktion har vist sig at være påkrævet til normal ekspression af Sim2 i diencephalon (Mastick, et al., 1996). Sim2 en murin homolog af Drosophila ensindede gen. udtrykkes i tidlige stadier af diencephalisk regionalisering (Fan, et al., 1996).

AP-mønster af diencephalon og dannelse af prosomerer forstås dårligt. Der er beviser for en større overgang i AP-egenskaber ved ZLI. en tværgående grænseregion mellem den dorsale og den ventrale thalamus primordia (fig. 1; gennemgået i Puelles og Rubenstein, 1993; Rubenstein og Beachy, 1998).Caudal til ZLL, FGF8 kan inducere ekspressionen af det indgraverede homeobox-gen og kan transformere det neurale rør til at udvikle sig til mellemhjerne og cerebellar væv (Martinez, et al., 1999). Forreste til ZLI. FGF8 inducerer ikke mellemhjerne / cerebellar væv, men det inducerer ekspression af den telencephaliske markør BF 1 (Foxg 1: Shimamura og Rubenstein, 1997). Når diencephalon modnes. gener udtrykt i basalpladen udtrykkes inden for ZLI (fx Shh. Nkx2.2. og Sim1: Shimamura, et al., 1995; Fan, et al., 1996). hvilket antyder, at ZLI bliver et mønstercenter på dette stadium. Dorsal ekspansion af Shh ved ZLI nærmer sig det diencephaliske tag. hvor Fgf8 og Bmp4 udtrykkes (Crossley, et al., 2001). Omkring samme tid udtrykkes gener såsom Gbx2 og Dlx2 i dorsal thalamus (prosomere 2) og ventral thalamus (prosomere 3), hvor de er nødvendige til differentiering af disse primordia (Miyashita-Lin, et al., 1999; O . Marín. SA Anderson. Og JLR Rubenstein. Upublicerede observationer).

Som i andre områder af neuroaxis ser Pax6-ekspression i diencephalon ud til at kontrollere visse aspekter af dorsoventral mønster og regionalisering. For eksempel udtrykkes ventrale markører af diencephalon mere dorsalt end normalt i Pax6-mutanter (Grindley, et al., 1997). Ud over. defekter i etableringen af tværgående molekylære grænser i diencephalon findes i fravær af Pax6-funktion (Stoykova, et al., 1996, 1997; Grindley, et al., 1997; Mastick, et al., 1997; Warren og Price, 1997). Den ventrale thalamus synes at være mere alvorligt påvirket end den dorsale thalamus eller pretektum i Pax6-mutanter (Stoykova, et al., 1996), muligvis på grund af den unormale udvidelse af ZLI i fravær af Pax6-mutanter (Grindley, et al. , 1997).