Introduktion

Havtorn er medlem af Elaeagnaceae. Den dyrkes i øjeblikket i produktionsskala primært i Rusland og Kina og i et voksende antal sorter rundt om i verden (dvs. Finland, Tyskland og Estland).

Både in vitro og mennesker og dyr in vivo-undersøgelser af havtorn har fundet en række bioaktive kemikalier i dets blade, rødder, frø og bær, kendt som havbær eller sibirisk ananas, samt den olie, der er ekstraheret fra dem; disse forbindelser udviser en bred vifte af antiinflammatoriske, anticancer-, antioxidant- og anti-aterosklerotiske aktiviteter (Zeb, 2006; Basu et al., 2007; Kumar et al., 2011; Suryakumar og Gupta, 2011; Xu et al., 2011; Christaki, 2012; Teleszko et al., 2015; Olas, 2016; Ulanowska et al., I pressen). Flere sporstoffer og vitaminer (især A, C og E), lipider, carotenoider, aminosyrer, umættede fedtsyrer og phenolforbindelser, der findes i bærene, er vist i tabel 1 (Olas, 2016; Gradt et al., 2017; Ulanowska et al., I pressen). Deres koncentration i bærene afhænger af klimaet, størrelsen, modenheden af planten og proceduren, der anvendes til at behandle og opbevare plantematerialet (Fatima et al., 2012; Malinowska og Olas, 2016). Gao et al. (2000) rapporterer ændringer i antioxidantegenskaber såvel som andre typer biologisk aktivitet i havtornbær under modning, som var stærkt korreleret med indholdet af de samlede phenolforbindelser og ascorbinsyre. Desuden steg antioxidantaktiviteten af det lipofile ekstrakt signifikant og svarede til stigningen i det samlede indhold af carotenoid.

Et væld af sunde ingredienser findes ikke kun i de rå frugter, men også i en række præparater såsom syltetøj, juice, marmelade eller tinkturer. Havtornbær kan også bruges til at fremstille tærter og spiritus (Li og Hu, 2015). Hu (2005) rapporterer, at havtornfrø kan bruges til at fremstille olie, og bladene kan bruges til at lave te. Mens te fremstillet af frøene har afføringsegenskaber og hjælper med vægttab, har infusioner af bladene antidiarréegenskaber; derudover styrker frugtte immunforsvaret og viser aktivitet mod hudsygdomme (Frohne, 2010; Sarwa, 2001).

Havtornens positive og unikke egenskaber har været kendt siden mindst VII Century BC (Suryakumar og Gupta, 2011; Li og Hu, 2015). Planten blev ikke kun brugt i naturlig medicin, men også veterinærmedicin som et middel til at lindre helminthiasis hos heste og give dem mere masse og en smuk, skinnende pels. I øjeblikket anvendes dets produkter i mange industrier, især den farmaceutiske, kosmetiske og fødevareindustri, men også som et dekorativt element, som brænde eller endda som et redskab til rehabilitering af forringede områder. Ifølge historiske optegnelser blev havtorn først brugt som lægemiddel i Kina, og i mere moderne tider blev planten formelt opført i den kinesiske farmakopé i 1977 (State of Pharmacopoeia Commission of PR China, 1977).

Moderne undersøgelser har vist, at dele af havtorn kan tjene som naturlige midler mod hjerte-kar-sygdomme såvel som sygdomme i hud, lever og mave. Det terapeutiske potentiale for dets bioaktive forbindelser er vist i tabel 2. Denne oversigtsartikel opsummerer den nuværende viden om de forskellige organer i havtorn og diskuterer, om de kan repræsentere en “gylden middelværdi” til behandling af kræft. at kildeoplysningerne til dette papir ikke kun stammer fra in vitro-modeller, men også in vivo-modeller.

Anticanceraktivitet af havtorn

Et antal phytopharmaceutiske lægemidler, især sådanne phenolforbindelser som proanthocyanidiner, curcumin og resveratrol, har vist sig at tilbyde betydelige fordele i kræftkemoprævention (Barrett, 1993; Bagchi og Preuss, 2004; Bagchi et al., 2014; Shanmugam et al., 2015; Ko et al., 2017) og strålebehandling (Cetin et al., 2008). Det er godt dokumenteret viste, at højere diætindtag af phenolforbindelser, især procyanidiner og flavonoider, er forbundet med en lavere risiko for kræft (Barrett, 1993; Bagchi og Preuss, 2004; Duthie et al., 2006; Zafra-Stone et al., 2007; Cetin et al., 2008; Seeram, 2008; Bagchi et al., 2014; Chen et al., 2014; Wang et al., 2014; Giampieri et al., 2016; Kristo et al., 2016).Havtorn har en bred vifte af biologiske og farmakologiske aktiviteter, herunder kræftegenskaber. Selvom de molekylære mekanismer, der ligger til grund for dem, forbliver uklare, vides disse forbindelser at være til stede i forskellige organer og deres produkter, især i juice og olie (Xu et al., 2011). Antitumoraktiviteten af havtorn kan tilskrives antioxidantforbindelser, især phenolforbindelser, såsom flavonoider, herunder kaempferol, quercetin og isorhamnetin; disse beskytter celler mod oxidativ skade, der kan føre til genetisk mutation og kræft (Christaki, 2012).

In vitro-studier

Forskellige in vitro-studier har vist, at havtorn har kræftaktivitet . For eksempel har Zhang et al. (2005) undersøgte ændringer i ekspressionen af apoptose-relaterede gener i den humane brystkarcinomcellelinie Bcap-37 induceret af flavonoider fra havtornfrø. Deres bioinformatikanalyse viste, at ekspressionen af 32 analyserede gener, herunder CTNNB1, IGFBP4, GADD34 og caspase 3, associeret med apoptosen af Bcap-37-celler, var påvirket af behandling med flavonoider.

Teng et al. (2006) fandt ud af, at isorhamnetin (3′-methoxy-3,4’5,7-tetrahydroxylflavon; et flavonoid isoleret fra havtorn) har cytotoksiske virkninger mod humane hepatocellulære carcinomaceller (BEL-7402) med en IC50 på ca. 75 μg / ml efter 72 timers behandling. Li et al. (2015) fandt også, at isorhamnetin havde anti-proliferationseffekter på lungecancerceller in vitro, når det blev anvendt i koncentrationer i området fra 10 til 320 μg / ml, og in vivo i C57BL / 6-mus, når det blev administreret oralt (50 mg / kg / d) i 7 dage. Forfatterne antyder, at mekanismen for isorhamnetin-handling kan involvere apoptose af celler induceret af nedregulering af onkogener og opregulering af apoptotiske gener. Andre observationer viste, at isorhamnetin undertrykker proliferationen af celler fra de humane kolorektale cancercellelinier (HT-29, HCT 116 og SW480), inducerer cellecyklusstop ved G2 / M-fasen og undertrykker celleproliferation ved at hæmme PI3K-Akt -mTOR-sti. Derudover reducerede isorhamnetin phosphoryleringsniveauerne af Akt (Ser473), phosph-p70S6 kinase og phosph-4E-BP1 (t37 / 46) protein og forstærkede ekspressionen af cyclin B1-protein i koncentrationer på 20 og 40 μM (Li et al., 2014).

I en undersøgelse af MDA-MB-231 humane brystcancerceller, Wang et al. (2014) bemærkede havtorn procyanidiner isoleret fra frøene for at have hæmmende virkninger på fedtsyresyntase (FAS): et nøgleenzym til de novo langkædede fedtsyrebiosyntese, hvoraf høje niveauer findes i kræftceller. Denne hæmning var dosisafhængig i koncentrationer i området fra 0 til 0,14 μg / ml. En koncentration på 0,087 μg / ml inhiberede 50% af FAS-aktiviteten. Desuden blev cellevækst undertrykt ved behandling med havtorn procyanidiner i koncentrationer mellem 10 og 60 μg / ml. Derudover viste det sig, at de testede procyanidiner inducerede celle-apoptose på en dosisafhængig måde. Forfatterne antyder, at disse procyanidiner kan inducere MDA-MB-231-celle-apoptose ved at hæmme intracellulær FAS-aktivitet.

Olsson et al. (2004) sammenlignede effekten af 10 forskellige ekstrakter af frugt og bær, herunder havtornbær, på spredning af HT29 halvkoloncancerceller og MCF-7 brystcancerceller. De observerede, at havtorn havde den højeste inhiberingseffekt for spredning af HT29- og MCF-7-celler ved de to højest administrerede koncentrationer (0,25 og 0,5%). Forfatterne antyder, at hæmningen af kræftcelleproliferation var korreleret med koncentrationer af carotenoider og vitamin C. Desuden foreslår de tilstedeværelsen af en synergistisk virkning mellem carotenoider, C-vitamin og anthocyaniner. Derudover har McDougall et al. (2008) bemærk, at havtorn bærekstrakt havde lidt antiproliferative virkninger mod livmoderhalsceller og semicoloncancerceller dyrket in vitro.

Boivin et al. (2007) bestemte den antiproliferative aktivitet af saftene fra 13 bærtyper, herunder havtorn, i koncentrationer på 10–50 μg / ml mod fem kræftcellelinier in vitro: AGS — mave-adenocarcinom, ACF-7 — brystkirtel-adenocarcinom, PC-3 — prostata-adenocarcinom, Caco-2 — colorectal adenocarcinoma og MDA-MB-231 — adenocarcinoma i brystkirtler. Det blev fundet, at havtorn bærsaft, ligesom brombær og sort chokeberryjuice, havde anti-proliferative egenskaber. Imidlertid blev der ikke fundet nogen sammenhæng mellem bæresaftens anti-proliferative egenskaber og deres antioxidantkapacitet, og hæmningen af cancercelleproliferation af juice involverede ikke caspase-afhængig apoptose. På trods af dette blev der observeret undertrykkelse af tumornekrosefaktor (TNF) -induceret aktivering af nuklear faktor kappa-lys-kæde-forstærker af aktiverede B-celler (NFκB).

For nylig Guo et al.(2017) undersøgte den fytokemiske sammensætning af bærene fra fire forskellige underarter af havtorn såvel som deres antioxidante og antiproliferative egenskaber mod HepG2 humane levercancerceller in vitro: H. rhamnoides L. subsp. sinensis (Sinensis), H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis (Yunnanensis), H. rhamnoides L. subsp. mongolica (Mongolica) og H. rhamnoides L. subsp. turkestanica (Turkestanica). Af disse underarter er H. rhamnoides L. subsp. sinensis demonstrerede det højeste samlede phenolindhold og den samlede totale antioxidantaktivitet, mens den største cellulære antioxidant og antiproliferative egenskaber blev observeret i H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis. Disse egenskaber blev tilskrevet virkningen af phenolsyrer og flavonoide aglyconer.

Zhamanbaeva et al. (2014) undersøgte virkningerne af ethanolekstrakt fra havtornblade på vækst og differentiering af humane akutte myeloid leukæmiceller (KG-1a, HL60 og U937). Selvom det viste sig, at et planteekstrakt hæmmer cellevækst i henhold til cellestamme og ekstraktdosis, identificerer undersøgelsen ikke det kemiske indhold i det testede ekstrakt. De brugte tre koncentrationer af ekstrakten: 25, 50 og 100 μg / ml. Resultaterne antyder, at den antiproliferative virkning af havtornekstrakt på akutte myeloid leukæmiceller blev delvist bestemt ved aktivering af S-fasekontrolpunktet, hvilket sandsynligvis førte til deceleration af cellecyklus og induktion af apoptose.

Andetsteds, Zhamanbayeva et al. (2016) undersøgte den antiproliferative og differentieringsfremmende aktivitet af forskellige planteekstrakter (10–100 μg / ml), herunder vand-ethanolekstrakt fra blade fra havtorn: det viste sig at have et samlet polyphenolindhold på ca. 46 mg GA ækvivalent / g tørret ekstrakt, samlet indhold af flavonoider på ca. 23 mg quercetinækvivalent / g tørret ekstrakt. Forfatterne observerede, at de testede ekstrakter, herunder havtornekstrakt, reducerede væksten og levedygtigheden af akutte myeloid leukæmiceller; derudover forstærkede de ved ikke-cytotoksiske doser også celledifferentiering induceret af en lav koncentration af la, 25-dihydroxyvitamin D3 på en måde afhængig af celletype. Desuden hæmmede de testede ekstrakter stærkt mikrosomal lipidperoxidering og beskyttede normale erytrocytter mod hypo-osmotisk chok.

En nylig undersøgelse foretaget af Kim et al. (2017) foreslår, at havtornbladekstrakt, der indeholder ca. 70 mg / g i alt phenolforbindelser og ca. 460 μg / g catechin, kan hæmme den hurtige spredning af C6-gliomaceller fra rotter, når de administreres ved 0,62, 6,2 og 62 μg / ml, sandsynligvis ved at inducere de tidlige begivenheder af apoptose. Forfatterne foreslår også, at reduktionen af C6-gliomcelleproliferation og levedygtighed efter indgivelse af planteekstrakten ledsages af et fald i produktionen af reaktive iltarter, som er kritiske for spredning af tumorceller. Desuden opregulerede havtorn ikke kun ekspressionen af det pro-apoptotiske protein Bcl-2-associerede X (Bax), men fremmede også dets lokalisering i kernen.

Forskellige undersøgelser rapporterer, at havtornolie også besidder anti-tumor egenskaber. Denne olie kan inkorporeres i kapsler, gelatine og orale væsker (Yang og Kallio, 2002). Desuden rapporterer toksicitetsundersøgelser ingen bivirkninger hos forsøgspersoner administreret med havtornolie (Upadhyay et al., 2009). Kumar et al. (2011) indikerer, at havtornolie spiller en vigtig rolle i kræftbehandling, herunder kemoterapi og strålebehandling, og at indtagelse af havtornolie kan hjælpe med at modvirke mange bivirkninger eller behandling, genoprette nyre- og leverfunktion, øge appetitten og generelt holde patienter i godt helbred. Wang et al. (1989) observerede, at frøolie forsinkede tumorvækst med 3-50%. Zhang et al. (Zhang, 1989) demonstrerede, at injektion af frøolie (1,59 g / kg kropsvægt) signifikant inhiberede vækstraten af transplanterede melanom- (B16) og sarkom- (S180) tumorer hos mus. Wu et al. (1989) tilskriver den beskyttende virkning af havtornfrøolie mod livmoderhalskræft tilstedeværelsen af vitamin A og E. Endelig Sun et al. (2003) bemærker, at flavonoider fra olie ekstraheret fra havtornfrø udøver en hæmmende virkning på levercancercellelinien BEL-7402 ved at inducere apoptose.

Frø og bærmasse fra havtorn indeholder forskellige andre bioaktive forbindelser , herunder umættede fedtsyrer og phytosteroler. Det er kendt, at umættede fedtsyrer har en multidirektionel indflydelse på menneskers sundhed, for eksempel ved at stimulere immunsystemet. Derudover har phytosteroler anticanceregenskaber (Sajfratova et al., 2010; Dulf, 2012). Flere detaljer om sammensætning og gavnlige sundhedsaspekter af havtornolie er givet af Olas (2018). Havtornens virkning på kræftceller i forskellige in vitro-modeller er beskrevet i tabel 3.

In vivo studier

Havtorn har vist sig at have anticanceregenskaber i både in vitro- og in vivo-undersøgelser af dyremodeller. En undersøgelse af den kemoforebyggende virkning af havtornfrugter af Padmavathi et al. (2005) fandt dem at hæmme dimethylobenzenoantracen-induceret hudpapillomagenese hos mus. Forfatterne antyder, at inhibering af carcinogenese kan tilskrives samtidig induktion af fase II-enzymer, dvs. glutathion-S-transferase, glutathionperoxidase, katalase, superoxiddismutase og glutathionreduktase i muselever. Desuden foreslår forfatterne også, at anticancer-virkningen af havtornfrugter kan være baseret på dens forstærkning af den DNA-bindende aktivitet af interferon regulatorisk faktor-1 (IRF-1), en kendt antionkogen transkriptionsfaktor, der forårsager vækstundertrykkelse og apoptose. / p>

Nersesyan og Muradyan (2004) rapporterer, at havtornjuice beskytter mus mod den gentoksiske virkning af cisplatin: et velkendt lægemiddel mod kræft, som også er meget giftigt for normale celler. Havtornsaft (300 ml) fremstillet ex tempore blev givet til mus ved sonde i perioder på 5 eller 10 dage. 3 timer efter den sidste sonde fik mus cisplatin i koncentrationer på 1,2 eller 2,4 mg / kg.

Yasukawa et al. (2009) fandt, at 70% ethanolekstrakt fra havtorngrene (1 mg planteekstrakt / mus) havde antitumoregenskaber i en in vivo to-trins carcinogenesetest med to grupper på 15 mus; 7,12-dimethylbenzanthracen som en indikator og 12-O-tetracecanoyl-phorbol-13-acetat som en promotor. Af de tre phenolforbindelser (catechin, gallocatechin og epigallocatechin) og triterpenoid ursolsyre isoleret fra ekstraktet blev epigallocatechin og ursolic syre fundet at være den mest aktive.

Wang et al. (2015) fandt, at ikke kun phenolforbindelser eller phenolekstrakter / fraktioner af havtorn har anticanceregenskaber: HRWP-A, et vandopløseligt homogent polysaccharid med gentagne enheder af (1 → 4) -β-D-galactopyranosyluronrester, af hvilke 85,2% er esterificeret med methylgrupper, demonstrerer også anticancer- og immunstimulerende aktiviteter in vivo. Et antitumoraktivitetsassay viste, at HRWP-A signifikant kunne hæmme Lewis lungecarcinom (LLC) vækst i tumorbærende mus. Derudover forbedrede denne forbindelse lymfocytproliferation, forstørret makrofagaktivitet og fremmede naturlig dræbercelleaktivitet i tumorbærende mus. Forfatterne anvendte tre forskellige doser polysaccharid (50, 100 og 200 mg / kg), som blev administreret intragastrisk hver dag i 14 dage.

Havtorn med radiobeskyttelse

Due til sit høje indhold af biologisk aktive forbindelser og antioxidanter er havtorn inkluderet i kræftbehandling for dets radiobeskyttende aktivitet, hvilket er blevet demonstreret i en række undersøgelser af Goel et al. (2002, 2003a, b, 2004, 2005). Agrawala og Goel (2002) fandt, at hele ekstrakt af friske havtornbær havde beskyttende egenskaber (H. rhamnoides — RH-3; 25-35 mg / kg legemsvægt), især for strålingsinducerede mikrokerner i musens knoglemarv. Derudover har Goel et al. (2002) fandt, at RH-3 hæmmede Fenton-reaktionen og strålingsmedieret produktion af hydroxylradikaler in vitro.

Kumar et al. (2002) rapporterer, at RH-3-inhiberede DNA-strengbrud induceret af stråling og tertiær butylhydroperoxid på en dosisafhængig måde, som afsløret ved Comet-assay. De bemærker også en stærk komprimering af kromatin, der forekommer i koncentrationer på 100 og 120 pg / ml RH-3 og derover, hvilket gjorde kernerne resistente over for stråling, selv i en dosis på 1.000 Gy. Goel et al. (2003a) rapporterer beskyttelsen af jejunale krypter ved hjælp af RH-3 mod dødelig helkropsgamma-bestråling (10 Gy), og at caspase-3-aktivitet også var signifikant lavere hos mus, der blev administreret RH-3 før bestråling sammenlignet med bestrålede kontroller. Interessant nok inducerede en radiobeskyttende dosis af RH-3 (30 mg / kg legemsvægt) signifikant DNA-fragmentering (undersøgt spektrofluorimetrisk) i thymocytter hos mus in vivo. Derudover viste det sig, at havtornbehandling før bestråling forbedrede strålingsinduceret apoptose in vivo (Goel et al., 2004). Goel et al. (2005) antyder også, at præbestrålingsbehandling af mus med 30 mg / kg havtorn bærekstrakt beskytter mitokondriers funktionelle integritet mod strålingsinduceret oxidativ stress. Disse eksperimenter undersøgte niveauerne af forskellige biomarkører for oxidativ stress, herunder superoxidanion, lipidperoxidering og proteinoxidation. Interessant nok viste det sig, at RH-3 havde immunstimulerende egenskaber, hvilket kan spille en vigtig rolle i dets radiobeskyttende virkning (Prakash et al., 2005).

Konklusion

Selvom mange undersøgelser har bekræftet kræftaktiviteten af havtorn, er dens medicinske og profylaktiske doser ukendte, og der er endnu ikke udført kliniske forsøg: kun in vitro eller in vivo undersøgelser, der involverer forsøgsdyr. Det er kendt, at havtorn kan deltage i forebyggelse og behandling af kræft; det fremskynder også tilbagevenden til helbred hos patienter, der modtager kemoterapi, ved at forbedre immunsystemets ydeevne markant og lindrer hæmatologisk skade.

Den hypotetiske mekanisme, hvormed havtorn kan udøve sine kemoforebyggende og terapeutiske reaktioner mod kræft præsenteres i figur 1. De bioaktive stoffer i forskellige dele af havtorn har en række egenskaber, herunder antioxidant, antiinflammatorisk og anti-proliferativ aktivitet; de inducerer også apoptose og styrker immunforsvaret; de molekylære mekanismer forbliver imidlertid uklare. Inden havtorn kan betragtes som den “gyldne middelværdi” til behandling af kræft kræves det yderligere undersøgelse i en række studier af høj kvalitet.

Forfatterbidrag

Alle nævnte forfattere (BO, BS, KU) har ydet et betydeligt, direkte og intellektuelt bidrag til arbejdet og godkendt det til offentliggørelse.

Erklæring om interessekonflikt

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i fravær af nogen kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

Anmelder BW og håndteringsredaktør erklærede deres delte tilknytning.

Anerkendelser

Dette arbejde blev støttet af National Science Center, Polen 2015/19 / B / NZ9 / 03164 .

Forkortelse ns