Alexis Carrel var en fransk kirurg, der havde udviklet forbedrede kirurgiske metoder til at forbinde blodkar i forbindelse med organtransplantation. I 1908 samarbejdede han med amerikaneren Charles Claude Guthrie for at forsøge at pode hovedet på en hund på en intakt anden hund; det podede hoved viste nogle reflekser tidligt, men forværredes hurtigt, og dyret blev dræbt efter et par timer. Carrels arbejde med organtransplantation fik senere en Nobelpris; Guthrie blev sandsynligvis udelukket på grund af dette kontroversielle arbejde med hovedtransplantation.

I 1954 blev Vladimir Demikhov, en sovjetisk kirurg, der havde gjort et vigtigt arbejde for at forbedre koronar bypassoperation, udførte et eksperiment, hvor han podede en hunds hoved og overkrop inklusive forbenene på en anden hund; indsatsen var fokuseret på, hvordan man kunne give blodforsyning til donorhovedet og overkroppen og ikke på podning af nervesystemerne. Hundene overlevede generelt et par dage; en overlevede 29 dage. De podede kropsdele var i stand til at bevæge sig og reagere på stimulus. Dyrene døde på grund af afstødning af transplantation.

I 1950’erne og “60’erne blev der udviklet immunsuppressive lægemidler og organtransplantationsteknikker, der efterhånden gjorde transplantation af nyrer, lever og andre organer til standard medicinske procedurer.

I 1965 udførte Robert J. White en række eksperimenter, hvor han forsøgte kun at pode det vaskulære system af isolerede hundeherner på eksisterende hunde for at lære at håndtere denne udfordring. Han overvågede hjerneaktivitet med EEG og overvågede også metabolisme og viste, at han kunne opretholde høje niveauer af hjerneaktivitet og metabolisme ved at undgå enhver pause i blodforsyningen. Dyrene overlevede mellem 6 timer og 2 dage. I 1970 foretog han fire eksperimenter, hvor han skar hovedet af en abe og forbandt blodkarrene fra et andet abehoved til den; han forsøgte ikke at forbinde nervesystemerne. Hvid brugte dyb hypotermi for at beskytte hjernen i de tidspunkter, hvor de blev afskåret fra blod under proceduren. modtagerlegemerne skulle holdes i live med mekanisk ventilation og medikamenter for at stimulere hjertet. De podede hoveder var i stand til at fungere – øjnene spores bevægelige genstande, og det kunne tygge og sluge. Der var problemer med podning af blodkar, der førte til dannelse af blodpropper, og White brugte høje doser immunsuppressive lægemidler, der havde alvorlige bivirkninger; dyrene døde mellem 6 timer og 3 dage efter hovederne blev indpodet. Disse eksperimenter blev rapporteret og kritiseret i medierne og blev betragtet som barbariske af dyrerettighedsaktivister. Der var få dyreforsøg med hovedtransplantation i mange år efter dette.

I 2012 offentliggjorde Xiaoping Ren arbejde, hvor han podede hovedet på en mus på en anden muses krop; igen var fokus på, hvordan for at undgå skader fra tabet af blodforsyning; med sin protokol overlevede de podede hoveder op til seks måneder.

I 2013 offentliggjorde Sergio Canavero en protokol, som han sagde ville muliggøre menneskehovedtransplantation.

I 2015 offentliggjorde Ren arbejde, hvor han skar musens hoveder af, men efterlod hjernestammen på plads og derefter forbandt donorhovedets vaskulatur med modtagerlegemet; dette arbejde var et forsøg på at løse, om det var muligt at holde kroppen af det modtagende dyr i live uden livsstøtte. Alt tidligere eksperimentelt arbejde, der involverede fjernelse af modtagerlegemets hoved, havde skåret hovedet ned lavere ned, lige under den anden knogle i rygsøjlen. Ren brugte også moderat hypotermi for at beskytte hjernen under proceduren.

I 2016 offentliggjorde Ren og Canavero en gennemgang af forsøgte såvel som mulige neurobeskyttelsesstrategier, som de sagde burde undersøges for potentiel anvendelse i en hovedtransplantation procedure; de diskuterede forskellige protokoller til at forbinde vaskulaturen, brugen af forskellige niveauer af hypotermi, brugen af bloderstatninger og muligheden for at anvende hydrogensulfid som et neurobeskyttende middel.