KLINISK FARMAKOLOGI

Inddragelse af lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL-C) i aterogenese er veldokumenteret i kliniske og patologiske undersøgelser såvel som i mange dyreforsøg. Epidemiologiske og kliniske studier har fastslået, at højt LDL-C og lavt densitetslipoproteinkolesterol (HDLC) begge er forbundet med koronar hjertesygdom. Risikoen for udvikling af koronar hjertesygdomme er dog kontinuerlig og gradueret over kolesterolniveauerne, og mange koronarhændelser forekommer hos patienter med totalcholesterol (total-C) og LDL-C i den nedre ende af dette interval.

MEVACOR har vist sig at reducere både normale og forhøjedeLDL-C koncentrationer. LDL er dannet af lipoprotein med meget lav densitet (VLDL) og kataboliseres overvejende af LDL-receptoren med høj affinitet. Mekanismen for den LDL-sænkende effekt af MEVACOR kan involvere både reduktion af VLDL-C-koncentration og induktion af LDL-receptoren, hvilket fører til reduceret produktion og / eller øget katabolisme af LDL-C. Apolipoprotein B falder også væsentligt under behandling med MEVACOR. Da hver LDL-partikel indeholder et molekyle af apolipoprotein B, og da lidt apolipoprotein B findes i andre lipoproteiner, antyder dette stærkt, at MEVACOR ikke kun får kolesterol til at gå tabt fra LDL, men reducerer også koncentrationen af cirkulerende LDL-partikler. Derudover kan MEVACOR producere stigninger i variabel størrelse i HDL-C og reducerer beskedent VLDL-C og plasmatriglycerider (TG) (se tabel II-IV under kliniske studier). Virkningerne af MEVACOR onLp (a), fibrinogen og visse andre uafhængige biokemiske risikomarkører for koronar hjertesygdom er ukendte.

MEVACOR er en specifik hæmmer af HMG-CoA-reduktase, enzymet, som katalyserer omdannelsen af HMG- CoA til mevalonat. Omdannelsen af HMG-CoA til mevalonat er et tidligt trin i den biosyntetiske vej for kolesterol.

Farmakokinetik

Lovastatin er en lacton, der let hydrolyseres in vivo til den tilsvarende α-hydroxysyre, en stærk hæmmer af HMG-CoAreductase. Inhibering af HMG-CoA-reduktase er grundlaget for et assay i farmakokinetiske studier af α-hydroxysyremetabolitterne (aktive hæmmere) og efter basehydrolyse, aktiv plus latente hæmmere (totale hæmmere) inplasma efter administration af lovastatin.

Efter en oral dosis af 14C-mærket lovastatin hos mennesker blev 10% af dosis udskilt i urinen og 83% i fæces. Sidstnævnte repræsenterer absorberede lægemiddelækvivalenter udskilt i galden såvel som ethvert ikke-absorberet lægemiddel. Plasmakoncentrationer af total radioaktivitet (lovastatin plus 14C-metabolitter) toppede ved 2 timer og faldt hurtigt til ca. 10% af peak efter 24 timer efter dosis. Absorptionen af lovastatin, estimeret i forhold til en intravenøs referencedosis, i hver af de fire testede dyrearter var i gennemsnit ca. 30% af en oral dosis. Dyrestudier, efter oral dosering, havde lovastatin høj selektivitet for leveren, hvor den opnåede væsentligt højere koncentrationer end i ikke-målvæv. Lovastatin gennemgår omfattende first-pass-ekstraktion i leveren, dets primære virkningssted med efterfølgende udskillelse af lægemiddelækvivalenter i galden. Som en konsekvens af omfattende leverekstraktion af lovastatin er lægemidlets tilgængelighed for den generelle cirkulation lav og variabel. I en enkeltdosisundersøgelse hos fire hyperkolesterolæmiske patienter blev det anslået, at mindre end 5% af en oral dosis lovastatin når de generelle cirkulations asaktive hæmmere. Efter indgivelse af lovastatintabletter var variationskoefficienten, baseret på variationen mellem individer, ca. 40% for arealet under kurven (AUC) af total hæmmende aktivitet i den generelle cirkulation.

Både lovastatin og dets α-hydroxysyre metabolit er stærkt bundet (> 95%) til humane plasmaproteiner. Dyrestudier påviste, at lovastatin krydser blod-hjerne- og placenta-barrierer.

De vigtigste aktive metabolitter, der er til stede i humant plasma, er α-hydroxy-syre i lovastatin, dets 6 “-hydroxyderivative og to yderligere metabolitter. Højeste plasmakoncentrationer af både aktive og totale hæmmere blev opnået inden for 2 til 4 timer efter doseadministration. Selvom det anbefalede terapeutiske dosisinterval er 10 til 80 mg / dag, blev linearitet af hæmmende aktivitet i den generelle cirkulation etableret ved en enkeltdosisundersøgelse, der anvendte doser fra lovastatin-tabletter fra 60 til højt 120 mg. Med en doseringsregime en gang dagligt opnåede plasmakoncentrationer af totale hæmmere over et doseringsinterval en stabil tilstand mellem anden og tredje dages behandling og var ca. 1,5 gange den, der fulgte efter en enkelt dosis. Whenlovastatin blev givet under faste betingelser var plasmakoncentrationer af totalinhibitorer i gennemsnit ca. to tredjedele af dem, der blev fundet, da lovastatin blev administreret umiddelbart efter et standard testmåltid.

I en undersøgelse af patienter med svær nyreinsufficiens (kreatininclearance 10-30 ml / min) var plasmakoncentrationerne af totalinhibitorer efter en enkelt dosis lovastatin ca. to gange højere end hos raske frivillige. / p>

I en undersøgelse, der omfattede 16 ældre patienter i alderen 70-78 år, der fik MEVACOR 80 mg / dag, blev det gennemsnitlige plasmaniveau af HMG-CoAreductase-hæmmende aktivitet øget ca. 45% sammenlignet med 18 patienter mellem 18-30 år alder (se FORHOLDSREGLER, geriatrisk anvendelse).

Selvom mekanismen ikke er fuldt forstået, har cyclosporin vist sig at øge AUC for HMG-CoA reduktasehæmmere. Stigningen i AUC for lovastatin og lovastatinsyre skyldes formodentlig delvist hæmning af CYP3A4.

Risikoen for myopati øges ved høje niveauer af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet i plasma. Stærke CYP3A4-hæmmere kan hæve plasmaniveauerne af HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet og øge risikoen for myopati (se ADVARSLER, Myopati / rabdomyolyse og FORHOLDSREGLER: Narkotikainteraktioner).

Lovastatin er et substrat for cytochrom P450 isoform 3A4. (CYP3A4) (se FORHOLDSREGLER: Narkotikainteraktioner). Grapefrugtsaft indeholder en eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4 og kan øge plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4. I en undersøgelse1 forbrugte 10 emner 200 ml grapefrugtjuice med dobbelt styrke (en dåse frossent koncentrat fortyndet med en snarere end 3 dåser vand) tre gange dagligt i 2 dage og yderligere 200 ml grapefrugtjuice med dobbelt styrke sammen med og 30 og 90 minutter efter en enkelt dosis på 80 mg lovastatin på tredjedagen. Dette regime med grapefrugtjuice resulterede i en gennemsnitlig stigning i serumkoncentrationen af lovastatin og dets α-hydroxysyremetabolit (målt ved arealet under koncentrationstidskurven) på henholdsvis 15 gange og 5 gange. I en anden undersøgelse, 15 forsøgspersoner indtog et 8 oz glas enkelt styrke grapefrugtjuice (en dåse frossent koncentrat fortyndet med 3 dåser vand) med morgenmad i 3 på hinanden følgende dage og en enkelt dosis på 40 mg lovastatin om aftenen på den tredje dag. Dette regime med grapefrugtjuice resulterede i en ameanforøgelse af plasmakoncentrationen (målt ved arealet under koncentrationstidskurven) af aktiv og total HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet på henholdsvis 1,34 gange og 1,36 gange og af lovastatin og dens α-hydroxysyre-metabolit på henholdsvis 1,94 gange og 1,57 gange. Effekten af mængder grapefrugtjuice mellem dem, der blev anvendt i disse to undersøgelser af farmakokinetik for lovastatin, er ikke undersøgt.

TABEL I: Virkningen af andre lægemidler på Lovastatin Eksponering, når begge blev administreret samtidigt

Kliniske studier hos voksne

MEVACOR har vist sig at være yderst effektiv til at reducere total-C og LDL-C i heterozygot familiær og ikke-familiær form for primær hyperkolesterolæmi og i blandet hyperlipidæmi. Et markant svar blev set inden for 2 uger, og det maksimale terapeutiske respons forekom inden for 4-6 uger. Responset blev opretholdt under fortsættelse af behandlingen. Enkelte daglige doser, der blev givet om aftenen, var mere effektive end den samme dosis, der blev givet om morgenen, måske fordi kolesterol hovedsageligt syntetiseres om natten.

I multicenter, dobbeltblindede studier med patienter med familiær eller ikke-familiær hyperkolesterolæmi, MEVACOR administreret i doser fra 10 mg qpm til 40 mg b.i.d. blev sammenlignet med placebo. MEVACOR reducerede plasma og total-C, LDL-C, total-C / HDL-Cratio og LDLC / HDL-C-forhold konsekvent og signifikant. Derudover producerede MEVACOR stigninger i variabel størrelse i HDL-C og reducerede beskedent VLDL-C og plasma-TG (se tabel II til IV for resultater af dosisrespons). Resultaterne af en undersøgelse af indlagte patienter med primær hyperkolesterolæmi er vist i tabel II.

TABEL II: MEVACOR vs. placebo (gennemsnitlig procentændring fra baseline efter 6 uger)

MEVACOR var sammenlignet med cholestyramin i et randomiseret åbent parallelt studie. Undersøgelsen blev udført med patienter med hypercholesterolæmi, som havde høj risiko for hjerteinfarkt. Resuméresultater er vist i tabel III.

TABEL III: MEVACOR vs. Cholestyramin (procentvis ændring fra baseline efter 12 uger)

MEVACOR blev undersøgt i kontrollerede forsøg med hyperkolesterolæmiske patienter med godt kontrolleret ikke-insulinafhængig diabetes mellitus med normal nyrefunktion. Virkningen af MEVACOR på lipider og lipoproteiner og MEVACORs sikkerhedsprofil svarede til den, der blev vist i studier med ikke-diabetikere. MEVACOR havde ingen klinisk vigtig effekt på glykæmisk kontrol eller dosisbehovet for orale hypoglykæmiske midler.

Udvidet klinisk Evaluering af Lovastatin (EXCEL) -studie

TABEL IV: MEVACOR vs. placebo (Procentændring fra basislinje – gennemsnitlige værdier mellem uge 12 og 48)

Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Forebyggelsesundersøgelse (AFCAPS / TexCAPS)

Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis PreventionStudy (AFCAPS / TexCAPS), en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret, primærforebyggelsesundersøgelse, viste at behandling med MEVACOR nedsatte hastigheden af akutte større koronarhændelser (sammensat endepunkt af myokardieinfarkt, ustabil angina og pludselig hjertedød) sammenlignet med placebo under amedian på 5,1 års opfølgning. Deltagerne var middelaldrende og ældre mænd (45-73 år) og kvinder (55-73 år) uden symptomatisk kardiovaskulær sygdom med gennemsnitlig til moderat forhøjet total-C og LDL-C, under gennemsnittet HDL-C, og som var i høj risiko baseret på forhøjet total-C / HDL-C. Ud over alder havde 63% af deltagerne mindst en anden risikofaktor (baseline HDL-C < 35 mg / dL, hypertension, familiehistorie, rygning og diabetes).

AFCAPS / TexCAPS tilmeldte 6.605 deltagere (5.608 mænd, 997 kvinder) baseret på følgende lipidindgangskriterier: total-C-interval på 180-264 mg / dL, LDL-C-interval på 130-190 mg / dL, HDL -C på ≤ 45 mg / dL for mænd og ≤ 47 mg / dL for kvinder og TG på ≤ 400 mg / dL. Deltagerne blev behandlet med standardpleje, inklusive diæt, og enten MEVACOR 20-40 mg dagligt (n = 3,304) eller placebo (n = 3,301). Cirka 50% af de deltagere, der blev behandlet med MEVACOR, blev titreret til 40 mg dagligt, når deres LDL-C forblev > 110 mg / dL ved 20 mg startdosis.

MEVACOR reducerede risikoen for en første akut større koronarevent, det primære effektendepunkt, med 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; figur 1). En første akut større koronarhændelse blev defineret som myokardieinfarkt (54 deltagere på MEVACOR, 94 på placebo) eller ustableangina (54 mod 80) eller pludselig hjertedød (8 mod 9).Blandt disse sekundære endepunkter reducerede MEVACOR endvidere risikoen for ustabil angina med 32% (1,8vs. 2,6%; p = 0,023), af hjerteinfarkt med 40% (1,7 vs. 2,9%; p = 0,002) og for at gennemgå koronar revaskulariseringsprocedurer (fx koronararterieomgå-podning eller perkutan transluminal koronar angioplastik) med 33% (3,2vs. 4,8%; p = 0,001). Tendenser i risikoreduktion forbundet med behandling med MEVACOR var konsistente på tværs af mænd og kvinder, rygere og ikke-rygere, hypertensiva og ikke-hypertensiva, og ældre og yngre deltagere. Deltagere med ≥ 2 risikofaktorer havde risikoreduktioner (RR) i begge akutte større koronarhændelser (RR 43%) og koronar revaskulariseringsprocedurer (RR37%). Da der var for få begivenheder blandt de deltagere med alderen som deres eneste risikofaktor i denne undersøgelse, kunne effekten af MEVACOR på resultater ikke vurderes tilstrækkeligt i denne undergruppe.

Figur 1: Akutte større koronarhændelser (PrimaryEndpoint)

Aterosklerose

I Canadian Coronary Atherosclerosis InterventionTrial (CCAIT) blev effekten af terapi med lovastatin på koronararterosklerose vurderet ved koronar angiografi hos hyperlipidæmiske patienter. I det randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede kliniske forsøg blev patienter behandlet med konventionelle målinger (normalt diæt og 325 mg aspirin hver anden dag) og enten lovastatin 20-80 mg dagligt eller placebo. Angiogrammer blev evalueret ved baseline og efter to år ved hjælp af edb-kvantitativ koronar angiografi (QCA). Lovastatin nedsatte signifikant progressionen af læsioner målt ved den gennemsnitlige ændring pr. Patient i minimum lumendiameter (det primære endepunkt) og procentdosis stenose og nedsatte andelen af patienter kategoriseret med sygdomsprogression (33% vs. 50%) og med nye læsioner ( 16% mod 32%).

I et lignende designet forsøg, den MonitoredAtherosclerosis Regression Study (MARS), blev patienter behandlet med diæt og enten lovastatin 80 mg dagligt eller placebo. Der blev ikke set nogen statistisk signifikant forskel mellem lovastatin og placebo for det primære endepunkt (gennemsnitlig ændring pr. Patient i procent diameter stenose af alle læsioner) eller de første sekundære QCA-endepunkter. Visuel vurdering af angiografer, der dannede en konsensusopfattelse af den samlede angiografiske ændring (Global Change Score), var også et sekundært endepunkt. Ved dette slutpunkt blev der set en signifikant opbremsning af sygdommen med regression hos 23% af patienterne behandlet med lovastatin sammenlignet med 11% af placebopatienterne.

I Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), enten lovastatin eller niacin i kombination med galdesyresekvestrerende i 2,5 år hos hyperlipidæmiske forsøgspersoner reducerede hyppigheden af progression signifikant og øgede hyppigheden af regression af koronar aterosklerotiske læsioner ved QCA sammenlignet med diæt og i nogle tilfælde lavdosis harpiks.

Effekten af lovastatin på progression af aterosklerose i koronararterierne er blevet bekræftet af lignende fund i en anden vaskulatur. I Asymptomatic Carotid Arterie ProgressionStudy (ACAPS) blev effekten af terapi med lovastatin på aterosklerose i hals vurderet ved B-mode ultralyd hos hyperlipidæmiske patienter med tidlige karotidlæsioner og uden kendt koronar hjertesygdom ved baseline. I dette dobbeltblindede, kontrollerede kliniske forsøg blev 919 patienter randomiseret i et 2 x 2 faktorielt design til placebo, lovastatin 10-40 mg dagligt og / eller warfarin. Ultrasonogrammer af halspulsvæggene blev brugt til at bestemme ændringen perpatient fra baseline til tre år. i gennemsnitlig maksimal intimal-medial tykkelse (IMT) på 12 målte segmenter. Der var en signifikant regression af karotidlesioner hos patienter, der fik lovastatin alene sammenlignet med dem, der fik placebo alene (p = 0,001). Den forudsigelige værdi af ændringer i IMT for slagtilfælde er endnu ikke fastlagt. I lovastatin-gruppen var der en signifikant reduktion i antallet af patienter med større kardiovaskulære hændelser i forhold til placebogruppen (5 vs. 14) og en signifikant reduktion i årsagssammenfald (1 vs. 8).

Øje

Der var en høj forekomst af linseformer ved baseline i patientpopulationen inkluderet i de tidlige kliniske studier med lovastatin. Under disse forsøg blev der opdaget nye uklarheder i både lovastatin- og placebogrupperne. Der var ingen klinisk signifikant ændring i synsstyrken hos patienter, der havde rapporteret om nye uklarheder, og heller ikke nogen patient, inklusive dem med uklarhed, der blev noteret ved baseline, ophørte med behandlingen på grund af et fald i synsstyrken.

En tre-årig, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af hyperkolesterolæmiske patienter for at vurdere effekten af lovastatin på humanlinserne viste, at der ikke var nogen klinisk eller statistisk signifikante forskelle mellem lovastatin- og placebogrupperne i forekomsten, type eller progression af linseformede opaciteter. Der er ingen kontrollerede kliniske data, der vurderer thelens tilgængelige til behandling ud over tre år.

Kliniske studier hos unge patienter

Lovastatins virkning hos unge drenge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

I en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse blev 132 drenge i alderen 10-17 år (gennemsnitsalder 12,7 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (heFH) randomiseret til lovastatin (n = 67) eller placebo (n = 65) i 48 uger . Inkludering i undersøgelsen krævede et baseline LDL-C niveau mellem 189 og 500 mg / dL og mindst en forælder med et LDL-C niveau > 189 mg / dL. Den gennemsnitlige baseline LDL- C-værdien var 253,1 mg / dL (interval: 171-379 mg / dL) i MEVACOR-gruppen sammenlignet med 248,2 mg / dL (interval: 158,5-413,5 mg / dL) i placebogruppen. Doseringen af lovastatin (en gang dagligt om aftenen) var 10 mg i de første 8 uger, 20 mg i de anden 8 uger og 40 mg derefter.

MEVACOR nedsatte signifikant plasmaniveauer af total-C, LDL -C og apolipoprotein B (se tabel V).

TABEL V: Lipidsænkende virkninger af lovastatin hos unge drenge med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (gennemsnitlig procentændring fra baseline i uge 48 i intention-to-treat-population)

Effekt af lovastatin hos postmenarkale piger med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

I en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse var 54 piger i alderen 10-17 år, der var mindst 1 år efter menarche med heFH blev omdannet til lovastatin (n = 35) eller placebo (n = 19) i 24 uger. Inkludering i undersøgelsen krævede et LDL-C-baseline-niveau på 160-400 mg / dL og en forældrehistorie om familiær hyperkolesterolæmi. Den gennemsnitlige LDL-C-værdi ved baseline var218,3 mg / dL (interval: 136,3-363,7 mg / dL) i MEVACOR-gruppen sammenlignet med 198,8 mg / dL (interval: 151,1-283,1 mg / dL) i placebogruppen. Doseringen af lovastatin (en gang dagligt om aftenen) var 20 mg i de første 4 uger og derefter 40 mg.

MEVACOR nedsatte signifikant plasmaniveauer af total-C, LDL-C og apolipoprotein B (se Tabel VI).

TABEL VI: Lipidsænkende virkninger af lovastatin i postmenarkale piger med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (gennemsnitlig procentændring fra baseline i uge 24 i intention-to-treat-population)

Sikkerheden og effekten af doser over 40 mg dagligt er ikke undersøgt hos børn. Den langsigtede virkning af lovastatinbehandling for at reducere sygelighed og dødelighed i voksenalderen er ikke fastslået.