I dette nummer af Kliniske infektionssygdomme undersøger en vigtig artikel det serologiske respons på behandling af neurosyphilis. Marra et al. viser, at normalisering af resultaterne af serumantistof-testen for cardiolipin (hurtig plasma-reagin) er en stærk indikator for succes efter behandling af neurosyphilis. De fleste af deres patienter havde hiv-infektion, men deres resultater vil sandsynligvis også gælde for hivinficerede personer.

Denne artikel yder stor praktisk hjælp til læger, der behandler patienter for seksuelt overførte sygdomme. Det er logistisk vanskeligt at udføre en lændepunktur i kliniske omgivelser, og desuden nægter patienter det ofte. Det er således betryggende at lære, at normalisering af serum-RPR-titeren er meget forudsigelig for et godt respons på terapi, selvom dette fund er noget mindre sandsynligt, at det gælder for ubehandlede patienter med AIDS.

En fuld forståelse i artiklen af Marra et al. kræver yderligere diskussion af 2 vigtige spørgsmål – det ene vedrører diagnosen neurosyphilis og det andet vedrører behandling. I præpenicillin-æraen blev neurosyphilis diagnosticeret klinisk; diagnosen blev understøttet af serologiske testresultater, der var positive for syfilis og påvisning i CSF af antistof mod cardiolipin (oprindeligt ved Wassermann-reaktionen, derefter ved Hahn og andre mere følsomme modifikationer og i sidste ende ved test af laboratorieundersøgelser med kønssygdom). Hvis CSF VDRL-testresultatet var negativt, gav øget WBC-antal eller proteinkoncentration i CSF laboratoriestøtte; undtagen i former for neurosyphilis, der nu er sjældne, var dette bestemt ualmindeligt. Asymptomatisk neurosyphilis blev diagnosticeret på basis af CSF VDRL-testresultater, selvom andre CSF-abnormiteter i et lejlighedsvis tilfælde ud over en høj serum RPR-titer måske var blevet betragtet som diagnostiske. Simpy sagde, at en diagnose af neurosyphilis eller udelukkelsen af denne diagnose i vid udstrækning var afhængig af CSF VDRL-testresultatet.

I 1972 Hooshmand et al. rapporterede en række tilfælde, hvor de diagnosticerede neurosyphilis på basis af (1) antydende neurologiske fund, ud over et positivt serum fluorescerende treponemal antistof-absorptions testresultat (denne meget følsomme test, nu erstattet af den ækvivalensfølsomme mikrohemagglutination Treponema pallidum test detekterer antistof mod ydre cellevægsproteiner af T. pallidum, og når resultatet først er positivt, forbliver det sådan for livet) eller (2) et positivt CSF-fluorescerende treponemal antistof-absorptionstestresultat ud over andre CSF-abnormiteter eller neurologiske abnormiteter for hvilke andre årsager der var udelukket. Kun 57% af patienterne i undersøgelsen af Hooshmand et al. havde et positivt CSF VDRL testresultat. Denne artikel citeres ofte for at understøtte forestillingen om, at en reaktiv CSF VDRL-test ikke er et regelmæssigt træk ved neurosyphilis.

MHA-TP-test af CSF-prøver accepteres dog ikke som et diagnostisk værktøj, fordi det er alt for følsom passiv diffusion af plasmaproteiner med positivt serum MHA-TP giver et positivt resultat, selv når neurosyphilis ikke er til stede. Nogle europæiske myndigheder bruger CSF MHA-TP-analysen, men de rapporterer resultatet efter beregning af forholdet mellem CSF og serumproteinkoncentration og CSF til serum MHA-TP-titer for at bestemme, om dets detektion afspejler passiv diffusion fra plasma eller lokal syntese af antistof i CNS. Hooshmand et al. anførte, at 100% af deres patienter havde positive CSF fluorescerende treponemal antistof-absorption testresultater, som for at sikre læseren, at deres diagnoser var korrekte. Faktisk har dette aldrig været et gyldigt grundlag for diagnose af neurosyphilis, og det forbliver mig forbløffende over, at denne artikel nogensinde blev offentliggjort i den form. Hvis forfatterne overdiagnosticerede neurosyphilis, hvilket jeg tror, de helt sikkert gjorde, skulle den sande procentdel af patienter med negative CSF VDRL-resultater være meget lavere.

Der er andre grunde til at være mistænksomme over for konklusionerne fra Hooshmand et al. . . For eksempel angiver de, at 25% af deres patienter fik et anfald. Klassiske afhandlinger om syfilis, hvoraf ingen er citeret af Hooshmand et al. , anfør, at bortset fra avanceret parese eller nogle særligt sjældne former for syfilitisk meningitis, er anfald ikke almindelige i neurosyphilis (jeg kan ikke huske at have set anfald hos en voksen, der kan tilskrives neurosyphilis). Sammenfattende var konsensus i den store litteratur, der gik forud for HIV-æraen, at CSF VDRL-testresultater var positive i langt de fleste tilfælde af neurosyphilis og negative CSF VDRL-testresultater, undtagen i tilfælde af visse i øjeblikket sjældne former for neurosyphilis. var generelt imod diagnosen.

Kort før anerkendelsen af AIDS blev der rapporteret om en række tilfælde af akut syfilitisk meningitis hos unge voksne, hvoraf mange for nylig havde fået behandling med benzathin penicillin. Ehrlich havde beskrevet “neurorecurrence”, hvor neurosyphilis optrådte hos unge voksne, ofte inden for et år efter, at de modtog utilstrækkelig behandling (citeret i). Merritt et al. Placerede ~ 5% af alle neurosyphilis-tilfælde i denne kategori. Mine kolleger og jeg postulerede at utilstrækkelig behandling i en immunologisk normal vært var analog med tilstrækkelig behandling i en stærkt immunsupprimeret vært. Efterfølgende var disse patienter sandsynligvis blevet inficeret med HIV, før HIV-infektion eller AIDS blev genkendt.

HIV-inficeret patienter med tidlig neurosyphilis vil sandsynligvis være involveret i cr1 kranialnerv uden andre manifestationer, og denne form for syfilis er mere sandsynligt forbundet med en ikke-reaktiv CSF VDRL-test. Kun ca. tre fjerdedele af patienterne rapporterede op til 1990 , inklusive mange, der kun havde abnormiteter i hjernenerven, havde reaktive CSF VDRL-tests og alle patienterne i en lille undersøgelse, der involverede personer med asymptomatisk neurosyp hilis, der blev udført af Dowell et al. havde også reaktive CSF VRDL-tests. Jeg er dog fortsat bekymret over overdiagnosticering af neurosyphilis i tilfælde af serier, hvor < 60% af alle patienter havde et positivt CSF VDRL-resultat. Hvis ægte tilfælde af neurosyphilis blev kombineret med tilfælde, der ikke involverede neurologisk sygdom, er normaliseringen af serologiske foranstaltninger muligvis ikke så pålidelig i sammenhæng med dokumenteret neurosyphilis.

Det andet emne, der er værd at diskutere, er behandling . Marra og kolleger siger, at “benzathin penicillin G ikke anbefales til personer med neurosyphilis, fordi det giver penicillinkoncentrationer i CSF, der er for lave til at dræbe T. pallidum”. Gennem 1960’erne har officielle centre for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse anbefalet til behandling neurosyphilis inkluderede 3 intramuskulære doser af benzathin penicillin (2,4 millioner U hver) med ugentlige intervaller. Disse eller lignende doser forhindrede progression af asymptomatisk sygdom og udryddet aktiv sygdom, skønt fortsat udvikling af neurologiske abnormiteter kan forekomme på grund af CNS-beskadigelse.

I slutningen af 1970’erne og gennem 1980’erne blev der lagt stor vægt på undersøgelser, der afslørede, at lægemiddelniveauer under behandling med benzathin-penicillin generelt ikke kunne detekteres i CSF. Dette fund blev forventet, fordi serumniveauer ikke overstiger 0,1 μg / ml- og CSF-niveauer er kun en lille procentdel af serumniveauer På grund af rapporter om neurosyphilis, der vises efter tre behandling med benzathinpenicillin og manglende erkendelse af, at dette var et værtsproblem snarere end et antibiotikaproblem, konkluderede nogle myndigheder, at kun store doser af intravenøs penicillin kunne stole på til behandling af neurosyphilis. Det ironiske er, at 2 ugers behandling med 24 millioner U pr. Dag med intravenøs penicillin ikke er nødvendig for at helbrede neurosyphilis i fravær af HIV-infektion, men det kan stadig ikke gøre det hos patienter, der er inficeret med HIV.

Hvilken forskel gør alt dette? Overvej det hypotetiske tilfælde af en ældre mand, nu noget dement. Den sandsynlige sandsynlighed for, at han har neurosyphilis, betragtes som lav. Ikke desto mindre har han en reaktiv serum-RPR-test (1: 1-fortynding), et positivt serum-MHA-TP-testresultat og et negativt HIV ELISA-resultat. Aldring alene kan føre til demens og forårsage lav-niveau reaktivitet af RPR-testen, og MHA-TP-testresultatet kan være den resterende rest af ungdommelig ild og / eller diskretion.

Må denne patient have neurosyphilis? Selvfølgelig. Er det sandsynligt? Nej. Har han brug for en rygmarvskran? Selvom der udføres en rygmarvskran, og CSF-prøven er normal, vil de, der mener, at CSF VDRL-testresultatet kun er positivt i kun halvdelen af tilfældene ikke have udelukket diagnosen neurosyphilis. Hvilken behandling skal gives? To uger med intravenøs penicillin kræver indlæggelsesbehandling i lægetjenesten. På baggrund af alle de foregående observationer tror jeg, at sådanne patienter kan behandles med 3 doser benzathinpenicillin (2,4 millioner U) med ugentlige intervaller, og at lændehovedet sandsynligvis ikke behøver at udføres. Jeg forsøgte at opretholde denne holdning i løbet af mine to perioder i Center for Disease Control and Prevention’s udvalg for at formulere anbefalinger til seksuelt overført sygdomsbehandling, men jeg blev lydigt udsendt af mine kolleger.

En kort anekdote rejser en skarp ironi. Mine kolleger og jeg var ved at færdiggøre en artikel, som vi havde arbejdet med i næsten 2 år; artiklen handlede om de kliniske manifestationer af neurosyphilis hos patienter med AIDS. Vi ønskede, at den store ekspert Dr. Rudolph Kampmeier skulle læse artiklen før vi indsendte det, og især af den grund fortsatte vi med at polere og forfine manuskriptet.Da jeg endelig ringede til Dr. Kampmeiers kontor for at informere ham om, at jeg sendte artiklen, fortalte hans sekretær mig, at han ikke ville være i stand til at læse den, fordi han lige havde haft et alvorligt slagtilfælde. Det er således tilbage til os at fortolke de ældre litteratur uden vejledning fra dem, der skrev den.

Artiklen af Marra et al. indikerer, at et serologisk respons, manifesteret ved en normalisering af serum-RPR-reaktionen, er en pålidelig forudsigelse for en kur efter behandling af neurosyphilis På trods af mine forbehold med hensyn til, om alle patienterne i den serie faktisk havde neurosyphilis, havde det bestemt et tilstrækkeligt antal, og jeg er ret sikker på, at konklusionen er gyldig. Meget er stadig at lære om diagnosen og behandlingen af neurosyphilis, en fascinerende og kompleks sygdom. Unge efterforskere har et frugtbart, omend stenet felt, hvis de vælger at arbejde med det.

Anerkendelser

Potentielle interessekonflikter. DMM: ingen konflikter.