Er du sikker på, at patienten har pheochromocytoma eller paraganglioma?

Pheochromocytomas og paragangliomas er neoplastiske læsioner, der stammer fra ganglier i det autonome nervesystem. Pheochromocytomas er lokaliseret i binyremedulla. Sympatiske paragangliomer findes hovedsageligt i underlivet. Parasympatiske paragangliomer findes i hoved- og nakkeområdet.

Klassiske symptomer er stavelignende og forårsaget af catecholamin-bølger, der forårsager episodiske hjertebanken, hovedpine, bleghed, sved og angst. Tegn er takykardi, hypertension. Disse episoder varer minutter (ikke sekunder) til timer, og undertiden er symptomerne konstante. De fleste feokromocytomer vil forårsage en vis grad af symptomer og tegn. Imidlertid er paragangliomer i hoved og hals normalt klinisk tavse og forårsager hovedsageligt problemer fra lokal vækst. De er derfor til stede med komprimerende symptomer (fx tinnitus, nerveparese). Feokromocytomer kan lejlighedsvis også præsentere som tilfældige fund ved tværsnitsbilleddannelse.

I øjeblikket er den vigtigste screeningstest for patienter med mistænkelige kliniske symptomer eller tegn urin- eller plasmametanephrinniveau og normetanephrinniveau.

Hvad kunne patienten ellers have?

I forbindelse med typiske stavelignende symptomer og forhøjede metanephrin- og / eller normetanephrinniveauer gør en typisk tumor observeret ved billeddannelse diagnosen ligetil. Hver af disse fund (symptomer, forhøjede hormoner og binyremasse) har dog en unik differentieret diagnose.

Staveformede symptomer

Neuroendokrine tumorer: Spells er normalt tørre, og skylning er mere fremtrædende end bleghed. Neuroendokrine tumorer og carcinoide tumorer forårsager ofte diarré, hvilket er usædvanligt med feokromocytom.

Overgangsalder: Menopausal rødmen er meget kortere (sekunder) end i feokromocytom.

Angst: Angst og feokromocytom symptomer er vanskeligt at skelne mellem. En detaljeret psykiatrisk historie kan være nyttig. Derudover er angst sjældent det dominerende symptom, som patienterne klager over; det er sekundært. Patienter klager snarere over hjertebanken, bankende hjerterytme osv.

Binyretumor

Den differentielle diagnose af binyretumorer er bred. Funktionelle kortikale tumorer kan differentieres ved kliniske syndromer på grund af overskud af kortisol, androgen eller mineralokortikoid. Andre tumorer i binyrerne inkluderer neuroblastomer, ganglioneuromer, metastase, myelolipom, lymfom og sarkom. Pheochromocytomas viser næsten altid dæmpning ved uforbedrede CT-scanninger af > 20 HU og er meget lyse på T2-vægtet MR-billeddannelse.

Forhøjede metanephrin og normetanephrinniveauer

Hos de fleste feokromocytompatienter er metanephrinniveauet og normetanephrinniveauet forhøjet > 4 gange det normale interval. Normetanephrin- og metanephrinniveauer er ofte let forhøjede hos patienter med essentiel hypertension. Normetanephrinniveauet er signifikant forhøjet hos patienter behandlet med tricykliske antidepressive lægemidler eller serotonin noradrenalinoptagelsesinhibitorer. Obstruktiv søvnapnø forårsager regelmæssige bølger af catecholaminer og forhøjede metanephriner, og normetanephriner er til stede i 24-timers urinsamlinger.

Nøgle laboratorie- og billeddannelsestest

Laboratorium

Traditionelt er catecholaminer (adrenalin og noradrenalin samt deres nedbrydningsprodukter homovanillinsyre (HVA) og vanillylmandelinsyre (VMA) i blod og urin) blevet brugt til evaluering af feokromocytomer. Måling af disse hormoner er imidlertid blevet forældet med fremkomsten af metanephrin- og normetanephrin-målinger. Sekreter af disse catechol-O-methyltransferase (COMT) -afledte stoffer fra en tumor er temmelig konstant og ikke episodisk i naturen; derfor svinger plasmaniveauer mindre.

Mens urinens følsomhed og specificitet i forhold til plasmametanephriner varierer minimalt, foretrækker de fleste centre plasmafrie metanephriner som et screeningsværktøj efterfulgt af bekræftelse i 24-timers urin. Fortolkning afhænger af sandsynligheden for test, som adskiller sig markant afhængigt af patientens konstatering. For patienter med hypertension (lavt mistanke) bør niveauerne hæves 2-4 gange. Enhver forhøjelse over det normale interval (især metanephrin) vedrører imidlertid en patient med en binyretumor med billeddannende egenskaber ved et feokromocytom eller et familiesyndrom, der er disponeret for feokromocytomudvikling (højt mistænkningsniveau). niveauer er signifikant forhøjet hos patienter behandlet med tricykliske antidepressiva eller serotonin noradrenalinoptagelsesinhibitorer. Disse stoffer skal muligvis opbevares til gentestning. Obstruktiv søvnapnø forårsager regelmæssige bølger af catecholaminer og forhøjede metanephriner, og normetanephriner er til stede i 24-timers urinafsnit.

Chromogranin A kan være nyttigt til yderligere at underbygge diagnosen af et feokromocytom.

Uspecifikke laboratorieændringer kan omfatte hyperglykæmi.

Imaging

Først efter biokemisk bekræftelse af et feokromcytom udføres billeddannelse. Den primære indledende billeddannelse er tværsnitsbillede af enten CT eller MR. Ved CT-scanning har de fleste feokromocytomer en dæmpning på > 20 HU (uforbedret) og viser forsinket udvaskning (< 60% absolut og < 40% relativ). De fleste feokromocytomer vil være inhomogene, kan have cystiske dele såvel som områder med nekrose og blødning samt forkalkninger. På MR ser pheochromocytomas typisk lyse ud på T2-vægtede billeder.

Funktionel billeddannelse med metaiodobenzylguanidin (MIBG), octreotid eller fluorodeoxyglucose-positronemissionstomografi (FDG-PET) kan overvejes i tilfælde, hvor en metastatisk eller ekstra – binyrefeokromocytom skal evalueres eller følges. Hovedanvendelsen af disse billeddannelsesmetoder ligger i at evaluere sygdommens fulde omfang, efter at den indledende diagnose af et feokromocytom eller paragangliom er foretaget. Disse modaliteter nytter ikke at finde et “okkult” feokromocytom.

Andre tests, der kan være nyttige diagnostisk

Hver patient med feokromocytom eller paragangliom skal have en fuldstændig evaluering for mulig arvelig disposition. Familiehistorie, personlig medicinsk historie, tumorlokalisering, biokemisk profil og multifocality er nyttige til bestemmelse af det mest sandsynlige underliggende syndrom. Til genetisk evaluering bør patienten henvises til en genetisk rådgiver og klinisk genetiker eller endokrinolog med erfaring i endokrin genetik .

De vigtigste syndromer, der skal tages i betragtning, er:

Arvelig paragangliomasyndrom: forårsaget af mutationer i gener af succinatdehydrogenase-komplekse underenheder.

SDHB (succinat dehydrogenase-kompleks underenhed B): Patienter, der hovedsagelig er til stede med abdominale paragangliomer, som ofte er noradrenalinsekreterende. En højere procentdel af SDHB-relateret paragangliom og feochromocytomer har været da fundet at være ondartede. Patienter med SDHB-mutationer har risiko for at udvikle andre tumorer.

SDHD (succinatdehydrogenasekompleks underenhed D): Disse mutationer er prædisponere snarere for paragangliomer i hoved og nakke, som ofte ikke er funktionelle.

SDHC (succinatdehydrogenase-kompleks underenhed C): De fleste af disse tumorer forekommer i hoved- og nakkeområdet og er ofte ikke-funktionelle.

Andre mutationer (SDHA, SDHAF2) er meget sjældnere og deres fænotype er ikke godt vurderet endnu.

von Hippel-Lindau sygdom (VHL)

VHL forårsaget af mutationer i VHL-genet er disponeret for hæmangioblastom i CNS, rygsøjlen og nethinden, nyrecellekarcinom , neuroendokrine og cystiske bugspytkirteltumorer og endolymfatiske sac-tumorer. Lejlighedsvis kan VHL præsentere med bilateralt feokromocytom i fravær af nogen anden sygdomsekspression. Disse tumorer er næsten altid lokaliseret i binyrerne og producerer noradrenalin.

Multipel endokrin neoplasi type 2 (MEN2)

MEN2 præsenteres sjældnere med feokromocytom, men oftere med medullær skjoldbruskkirtelkræft . Feokromocytomer forekommer hos ~ 50% af MEN2-patienterne og er altid lokaliseret i binyrerne og producerer adrenalin.

Neurofibromatose type 1 (NF1)

Den kliniske diagnose af NF1 er normalt til stede eller kan foretages på tidspunktet for diagnosen af et feokromocytom. NF1 bekræftes sjældent genetisk, da sekventering af NF1-genet er besværligt.

Andet (TMEM127, MAX-mutationer)

Fænotypen for disse genmutationer er ikke godt beskrevet endnu, men begge ser ud til at prædisponere snarere for feokromocytom end for paragangliom.

Styring og behandling af sygdommen

Hypertension med feokromocytom

Normalt defineres hypertensiv hastighed som blodtryk > 220mmHg / > 120mmHg. Når der foreligger samtidig organskade (fx synsforstyrrelser, forvirring, hæmaturi), kaldes det en hypertensiv nødsituation. Hvis hypertensiv haster eller nødsituation er forårsaget af catecholamin-bølger fra et feokromocytom, er den foretrukne behandling oral (eller lejlighedsvis IV) α-blokade ved hjælp af den reversible phentolamin (1–5 mg gentaget hver 15. minut efter behov) eller irreversibel phenoxybenzamin (1 mg / kg infunderet i mindst 2 timer). Det er aldrig hensigtsmæssigt at starte β-blokade først eller alene på grund af de resulterende ikke-modsatte α-effekter og potentialet for en hypertensiv krise.

Hver patient med feokromocytom eller paragangliom bør initieres med antihypertensiv behandling indtil en endelig operation er mulig, uanset tilstedeværelsen af hypertension.Traditionelt er der anvendt phenoxybenzaminbelastning, startende om natten med 10 mg og derefter øget med 10 mg hver dag eller hver anden dag, indtil hypertension er kontrolleret, og patienten udvikler næsestop og ødem. Indtag af salt og væske bør være liberalt i denne periode. Alternativt kan titrering af doxazosin eller anden reversibel a-blokker anvendes. Et andet alternativ er brugen af calciumantagonister.

Efter 1-2 ugers α-blokade er det normalt sikkert at tilføje en β-blokker, såsom metoprolol, målrettet mod en puls på ~ 60 / min. .Initieringen af tilstrækkelig α- & β-blokade styrer patientens blodtryk og forhindrer virkningerne af catecholamin-bølger (fx slagtilfælde) under anæstesi og operation.

Kirurgi for feokromocytom

Kirurgi er den eneste kurative terapi for feokromocytom. Presurgisk blodtryksregulering er en nødvendig forudsætning. Små feokromocytomer kan fjernes laparoskopisk. For større tumorer anbefales samtidig lymfadenektomi til vurdering af loko-regional forlængelse.

Metastaseret feokromocytom

Det eneste klare tegn på malignitet af feokromocytomer og paragangliomer er tilstedeværelsen af metastase. Terapi for metastaserede tumorer er stort set eksperimentel og bør ideelt set finde sted i sammenhæng med et klinisk forsøg. De fleste metastatiske feokromocytomer vokser langsomt og kan ofte kun observeres og behandles symptomatisk (α- & β-blokade) uden endelig kræftbehandling. Definitiv kræftbehandling kan påbegyndes, når der enten observeres biokemisk progression (f.eks. Urinmetanephrin, normetanephrin, serumchromogranin A), tumorvækst eller nye metastaser.

Traditionelt kombineret cytotoksisk kemoterapi med cyclophosphamid, vincristin og dacarbazin ( CVD) er blevet brugt med et biokemisk respons på op til 70%. For nylig er terapi med I-131-MIBG (meta-iodbenzylguanidin) opstået som et ægte alternativ, hvilket kan være specifikt gavnligt i nogle af de arvelige varianter. Nuværende undersøgelser evaluerer målrettet behandling med tyrosinkinasehæmmere og andre cytotoksiske regimer.

Hvad er beviset? / Referencer

Eisenhofer, G. “Screening for feokromocytomer og paragangliomer”. Curr Hypertens Rep . vol. 14. 2012. s. 130-7. (gennemgang)

Eisenhofer, G. “Catecholamine metabolism: A Contemporary View with implications for physiology and medicine”. Pharmacol Rev. vol. 56. 2004. s. 331-49.

Parmer, RJ. “Catecholaminergic pathways, chromaffin cells, and human disease”. Ann N Y Acad Sci. Bind 71, 2002. s. 497-505.