Evidensbaseret medicin er en evolutionær proces, der har til formål at fremme og formidle retningslinjerne for bedste praksis fra en løbende kritisk analyse af tilgængelige data. En underadresseret udfordring vedrører afsløring og afhjælpning af forsinkelser, hvor bevismaterialet understøtter, men ikke gennemfører, en rettidig ændring i praksis. Et eksempel vedrører serum-digoxinkoncentrationer (SDC’er) i behandlingen af kronisk hjertesvigt (HF), fordi (1) de vidt udbredte og anvendte “terapeutiske” SDC’er til behandling af HF ikke konsekvent er på linje med væsentligt lavere evidensbaserede værdier og (2 ) denne uoverensstemmelse – en variant af “klinisk inerti” -syndromet – kan føre til unødvendig eksponering af patienter for potentielt livstruende toksiciteter.

På grund af dets historiske plads inden for medicinsk terapi blev digoxin og beslægtede hjerteglykosider omgået formel strenge multifase kliniske forsøg designet til at bestemme tolerabilitet, toksicitet og effekt. I mere end to århundreder har digitalispræparater haft en langvarig historie med at kontrollere den ventrikulære respons ved atrieflimren og behandling af HF.1 Desuden har flere randomiserede forsøg, der blev udført for 30 år siden, vist, at digoxin giver fordele hos patienter med kronisk HF-relateret forbedret træningstolerance og livskvalitet.2–7 Disse undersøgelser var imidlertid små med vigtige begrænsninger.8 Mere overbevisende beviser var utilgængelige indtil offentliggørelsen af Digitalis Investigation Group (DIG) -forsøget i 1997.9 Denne store prospektive randomiserede undersøgelse viste at langvarig behandling med digoxin ikke havde nogen indvirkning på dødeligheden alene, men reducerede beskedent den kombinerede risiko for død og indlæggelse hos patienter, der opfyldte adgangskriterier. Cardiology11 anbefaler i øjeblikket digoxin til behandling af HF under specifikke kliniske omstændigheder. På trods af disse anbefalinger er den samlede anvendelse af digoxin faldet i løbet af de foregående 10 år.12 En rapport om et samtidig fald i digitalis-relateret sygelighed og dødelighed kan afspejle dets faldende anvendelse.13 Andre årsager kan være relateret til bekymringer om digitalis toksicitet og tilgængeligheden af flere andre tilgange til behandling af HF, som ledsages af en stærk evidensbase, der understøtter dødelighedsfordele – nemlig angiotensinkonverterende enzyminhibitorer, 14,15 angiotensinreceptorblokkere, 5 og β-adrenerge antagonister.16,17 Som en advarsel , har en nyligt offentliggjort artikel rapporteret, at digoxin hos ældre patienter er ansvarlig for den tredje højeste indlæggelsesrate for bivirkninger i USA.18 Derfor med en estimeret årlig forekomst på 4% til 5% pr. bruger12 og en pris af > $ 6.500 pr. episode, 19 med tilhørende sygelighed og potentiel dødelighed, forbliver digoxintoksicitet et vigtigt emne i nutidig klinik ical praksis.

Udviklingen af en radioimmunoanalyse for omkring 40 år siden var et gennembrud i forholdet mellem SDC og risiko for toksicitet. Som rapporteret af Smith et al., Var 20 digoxinniveauer i serum hos 10 ikke-toksiske patienter (uden atrieflimren) ved orale doser på 0,25 mg / dag 1,1 ± 0,3 ng / ml (interval 0,8 til 1,6) og 1,4 ± 0,4 ng / ml (interval 0,9 til 2,4) til 11 klinisk ikke-toksiske patienter på 0,50 mg / dag (en dosis, der sjældent anvendes i moderne praksis). Toksicitet bestemt udelukkende af elektrokardiografiske manifestationer (f.eks. Atriel takykardi med blok, ventrikulær takykardi, hyppig eller multifokal for tidlig atriel eller ventrikulær rytme, anden- eller tredjegrads blok, atrieflimren med langsom ventrikulær respons) blev set hos 18 patienter på et niveau af 3,3 ± 1,5 ng / ml (interval 2,1 til 8,7). Resultaterne fra denne lille, men sædvanlige undersøgelse blev grundlaget for den uofficielle, men bredt accepterede retningslinje, at risikoen for toksicitet mest sandsynligt vil forekomme med serumkoncentrationer > 2,0 ng / ml og er næsten bestemt ved > 3,0 ng / ml. Baseret på data fra disse 39 patienter blev der etableret et terapeutisk interval på 0,8 til 2,0 ng / ml.

Imidlertid er det ikke længere forsvarligt at opretholde den øvre serumkoncentrationsgrænse ~ 2,0 ng / ml. For det første kan det give klinikerne en falsk følelse af forsikring om, at patienter med lavere niveauer ikke er i fare for overskridelse af digitalis. Nogle patienter er mere følsomme over for digitalis (især ældre individer) og kan vise tegn på toksicitet med terapeutiske SDC’er. 21 For det andet kan yderligere midler, der anvendes sammen med digoxin til behandling af HF, yderligere disponere for en patient for toksicitet (f.eks. Kaliumspildende diuretika) . Derudover kan patienter med kronisk HF og paroxysmal eller vedvarende atrieflimren placeres på amiodaron eller dronedaron, hvilket øger digoxin i steady-state, hvilket nødvendiggør et dosisfald med ≥50%.22-25

Mere angående er, at dette terapeutiske interval ligger langt over det, der er angivet som forsigtigt baseret på offentliggjorte data. En lille undersøgelse af 20 patienter med HF, offentliggjort før DIG-studiet, viste, at forbedret livskvalitet og funktionel træningskapacitet kunne stamme fra SDC’er fra 1,2 til 1,8 ng / ml.4 DIG-forsøget forsøgte at opretholde lavt SDC’er på 0,5 til 1,5 ng / ml hos inkluderede patienter, og den gennemsnitlige SDC var 0,8 ng / ml.9 Desuden opretholdt 2 andre store randomiserede forsøg, der blev offentliggjort efter DIG-studiet, hvilket viste, at HF forværredes med tilbagetrækningen af digoxin, SDC’er på 1,2 ng / ml .6,7 En anden undersøgelse påviste, at patienter med nyresygdom i slutstadiet i hæmodialyse – en gruppe, der var disponeret for kalium og andre elektrolytinstabiliteter – havde øget risiko for samlet dødelighed ved samtidig digoxinbehandling; de sikreste SDC’er var < 0,9 ng / ml.26

Post hoc-analyser af DIG-studiet understøttede yderligere resultater om, at højere SDC’er var skadelige. Selvom det bekræftede, at seponering af digoxin var forbundet med en forværring af HF hos ambulerende patienter, viste en af disse, at fortsættelse af digoxin ved “lave” SDC’er (0,5 til 0,9 ng / ml) var forbundet med et signifikant fald i dødelighed af alle årsager og hospitalsindlæggelser sammenlignet med SDC’er ≥1,0 ng / ml.27 En anden analyse har vist, at SDC’er > 1,2 ng / ml kan være skadelige28 og at opretholde en lavkoncentration på 0,5 til 0,8 ng / ml syntes at give fordelene ved behandling med en lavere risiko for bivirkninger.29

Som svar på dette bevis angav Heart Failure Society of America (HFSA) i sine retningslinjer for praksis for 2010 digoxinkoncentrationen i serum skal være < 1,0 ng / ml og fortrinsvis 0,7 til 0,9 ng / ml. 30 Bemærk, at disse HFSA-anbefalinger blev styrket fra dem, der tidligere blev udstedt i 2000, hvor intet målinterval var specifikt nævnt.31

Således understøtter aktuelle data stærkt fald i w idelt anvendt og anbefalet terapeutisk dal SDC spænder fra 0,8 til 2,0 ng / ml til meget lavere værdier (fx 0,5 til 0,8 ng / ml) til behandling af kronisk HF. Selvom nogle indflydelsesrige ressourcer har vedtaget disse snævrere intervaller, har andre ikke gjort det. Selv inden for nogle multiautoriserede tekster gives der forskellige anbefalinger (tabel 1). Flere faktorer kan bidrage til den manglende vedtagelse af evidensbaseret medicin i daglig praksis.32,33

For det første defineres klinisk inerti normalt som sundhedsudbyders manglende evne til at starte eller intensivere behandlingen, når det er indiceret. 34 Måske bør denne definition udvides til at omfatte træghed eller modstand ved at foretage ændringer i praksis (ikke kun intensivering) på trods af stærke beviser til støtte for denne ændring. Eksemplet på “nedskæring” af digoxinniveauer, selvom det ligger uden for den klassiske definition af klinisk inerti, kan være relateret til “ildfasthed” til implementering af nye retningslinjer på en rettidig og effektiv måde. Denne type evidensbaseret “exit block” er ikke unik for digoxin.

For det andet blev de fleste undersøgelser, der undersøgte digoxin og digitalis-toksicitet, offentliggjort i specialtidsskrifter før den nuværende æra, hvor resuméer og elektronisk adgang til sådan litteratur blev rutinemæssig tilgængelig. Vellykket introduktion af nye kliniske retningslinjer er afhængig af mange faktorer, herunder den kliniske sammenhæng og metoder til udvikling, formidling og implementering af disse retningslinjer.35 HFSA-retningslinjer er sandsynligvis ikke så læst af praktikere uden for kardiologi. Denne forklaring er dog, i bedste fald kun delvis forklarende, fordi artikler i ikke-specialtidsskrifter kritisk har gennemgået aktuelt accepterede SDC’er og kraftigt tilskyndet til vedtagelse af mere passende (lavere) serumreferenceområder for det foregående årti eller deromkring.36,37

For det tredje manglende vedtagelse af nye praksisretningslinjer kan være mere sandsynligt, når de understøttende data ikke er fuldt ud afledt af “guldstandard” randomiseret kontrolleret forsøg s. Opfordringer til yderligere grundlæggende og klinisk forskning er foretaget.38 Selvom post hoc- og observationsforsøg har velbeskrevne begrænsninger – især dem, der vedrører digoxin39 – synes nye potentielle randomiserede undersøgelser, der tager sigte på det optimale interval af digoxinniveauer i serum, hverken realistiske eller nødvendige. DIG-forsøget og efterfølgende post hoc-analyser er konsistente og overbevisende, især i lyset af den begrænsede virkning og høje potentielle toksicitet af dette lægemiddel.

Hvad er de næste skridt mod standardisering og formidling af passende retningslinjer for anbefalede digoxin SDC’er ?Et forslag er, at ekspertpaneler fra relevante medicinske samfund indkaldes til eksplicit at behandle “række anbefalede intervaller”, kritisk revidere litteraturen og derefter udstede og udbrede opdaterede evidensbaserede “konti om fingergreven.” 1 Optimalt, disse retningslinjer bør omfatte graduerede anbefalinger om anvendelse af digoxin ikke kun i HF, men også i atrieflimren og andre supraventrikulære takyarytmier. Ekspertpaneler bør også tage stilling til, om intervaller for mænd og kvinder skal være de samme eller skal være lavere i sidstnævnte gruppe.40 Anbefalinger bør bemærke områder med ikke-konsensus og usikkerhed for at hjælpe med at vejlede og anspore fremtidig forskning.

SDC-intervaller bør bemærkes med advarsler om, at digitalis-toksicitet kan manifestere sig selv inden for “terapeutiske” serumniveauer, at sandsynligheden for toksicitet øges af visse metaboliske abnormiteter (f.eks. hypokalæmi, hypomagnesæmi og hypercalcæmi), og at serumniveauer og risiko for digoxintoksicitet kan øges med nogle medikamenter og med iboende eller ydre faktorer, der mindsker dets renale clearance.

Afventer udstedelsen af “officielle” nye retningslinjer, bør klinikere overveje, om det er på tide at vedtage et øvre terapeutisk interval på ~ 0,8 ng / ml til trug SDC’er og således bevare en af de få tidløse retningslinjer for medicin: “først gør ingen skade.”