22 procent af gravide kvinder er seropositive for herpes simplexvirus1, og 2% af de modtagelige gravide erhverver en primær herpes simplex-virusinfektion.2 Data om anvendelse af acyclovir og valacyclovir til behandling af inficerede kvinder er ekstremt knappe. Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, statistik over normale graviditeter indikerer, at ca. 2 ud af 1000 graviditeter udsættes for hvert lægemiddel under organogenese (A. Mitchell og C. Louik, Slone Epidemiology Centerat Boston University, skriftlig meddelelse, 14. juli 2010). Således udsættes hvert år i United States ca. 15.000 begreber potentielt for disse stoffer, men alligevel er der kun få oplysninger om deres teratogenicitet. Indtil nu havde kun relativt små undersøgelser vurderet den potentielle teratogenicitet af acyclovir og relaterede lægemidler.3–6 Selvom disse undersøgelser generelt ikke viste nogen teratogene virkninger, var de understyrket til at besvare spørgsmålet endeligt.

I dette nummer af JAMA, artikel af Pasternak og Hviid7 om eksponering for acyclovir, valacyclovir og famciclovir og risikoen for fosterskader adresserer den vigtige bekymring – areacyclovir og relaterede lægemidler forbundet med fosterskader? Denne artikel fortjener diskussion af 3 grunde: forfatterne præsenterer vigtig ny information om sikkerheden af disse lægemidler; undersøgelse efterlader et vigtigt spørgsmål ubesvaret; og rapporten illustrerer paradokset, at undersøgelse, der kræver et stort antal graviditeter, som denne undersøgelse gør, ikke kan udføres i USA, som har 4 millioner levende fødsler om året, men kan gøres i Danmark, som kun har 63.000.

Undersøgelsen foretaget af Pasternak og Hviid7 omfattede 837 795 fødsler i Danmark mellem 1996 og september 2008, hvoraf 1804 graviditeter blev udsat for acyclovir, valacyclovir eller famciclovir i første trimester. Der blev påvist store fødselsdefekter hos 2,2% af spædbørn udsat for antivirale stoffer og 2,4% af den ikke-eksponerede (justeret prævalensoddsforhold, 0,89; 95% konfidensinterval, 0,65-1,22). En større fødselsdefekt blev diagnosticeret hos 2,0% af spædbørn udsat for acyclovir (justeret POR, 0,82; 95% CI, 0,57-1,17) og hos 3,1% af spædbørn udsat for valacyclovir (justeret POR, 1,21; 95% CI, 0,56-2,62) . Få spædbørn blev udsat for famciclovir.

I betragtning af hvor mange eksponeringer der opstår under organogenese, er det konstateret, at disse lægemidler ikke er forbundet med en øget risiko for misdannelser generelt. Fra et offentligt sundhedsperspektiv giver denne undersøgelse ret stærk forsikring om, at acyclovir ikke er den største årsag til fødselsdefekter.

Denne undersøgelse efterlader dog et nøglespørgsmål ubesvaret – er acyclovir ateratogen? Selv en stor kohortestudie vil sandsynligvis ikke have et tilstrækkeligt antal eksponeringer for at give data om individuelle mangler. Forfatterne bemærker, at de ikke er i stand til at udelukke en øget risiko for nogen individuel defekt på grund af det lille antal udsatte tilfælde i hver defektgruppe. Dette er en kritisk begrænsning, fordi intet teratogen frembringer en stigning i alle former. I stedet producerer hver et karakteristisk mønster af misdannelser, næsten adskillende signatur. De danske data, der er rapporteret af Pasternak og Hviid7, har for få fødselsskader til at undersøge selv almindelige defekter individuelt til at lede efter et sådant mønster. Casestyringsundersøgelser bruges til at undersøge sjældne hændelser, såsom individuelle fødselsdefekter, men dataene om individuelle mangler i denne undersøgelse er tosparsede, selv for at give vejledning om, hvilke mangler der er mere værd at udforske. denne undersøgelse er værd at bemærke. Data om eksponering blev opnået fra optegnelser over udfyldte recepter, men disse oplysninger giver ingen direkte beviser for, at stoffet blev brugt, hvornår det blev brugt, eller hvor meget der blev brugt. Faktisk angiver nogle data, at ordinerede lægemidler ofte ikke tages af grunde, der inkluderer tvivl om fordelene ved behandlingen, bivirkninger ved medicinering, kompleksiteten af behandlingsregimet og medicinomkostninger.8 Nogle fosterskader kunne forblive udiagnosticerede i det første leveår (den omfattede periode af registreringsdatabasen) og ville ikke være inkluderet blandt resultaterne i denne undersøgelse. Selvom anvendelse af et fødselsdefektregister har den fordel, at sagerne er repræsentative for alle sager, har det ulempen, at det er vanskeligt at undersøge sager med flere misdannelser for at identificere mønstre. Desuden blev kun 229 kvinder udsat for valacyclovir, og kun 26 blev udsat for famciclovir. Fødselsdefekter forekom hos 7 valacyclovireksponerede spædbørn og 1famciclovireksponeret spædbarn, for få til at drage nogen konklusioner om sammenhængen mellem disse lægemidler og fosterskader. På trods af disse begrænsninger har denne undersøgelse givet en vigtig sikkerhed for acyclovirs sikkerhed.

Hvorfor er der ikke udført en sådan undersøgelse i USA? De nordiske lande har et integreret sundhedssystem, hvor data fra flere kilder let kan blandes for at besvare medicinske spørgsmål.I modsætning hertil har USA et fragmenteret system, der gør det ekstremt vanskeligt at tackle disse spørgsmål. Alligevel er situationen ikke håbløs. Apotekeregistre og fødselsdefekter i USA registreres. Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (2009) blev vedtaget for at stimulere universel brug af elektroniske medicinske journaler i USA og dannelsen af et nationalt forbundet netværk, der giver adgang til data i disse optegnelser.9 Ideelt set vil denne indsats øge mængde information, der kunne bruges til f.eks. at afgøre, om acyclovir er et teratogen eller ej, og til at besvare en lang række andre vigtige medicinske spørgsmål.

Imidlertid skal vigtige spørgsmål behandles, inden potentialet i en sådan et system kan realiseres. Privatlivets fred skal beskyttes, hver gang identifikatorer bruges til at linke data fra flere kilder. Kvaliteten af dataene skal gennemgås kritisk for hver applikation. F.eks. Kan vacciner hentes fra kilder som købmandsforretninger eller discountbutikker, der ikke fører detaljerede optegnelser. Ignorering af disse eksponeringskilder vil få efterforskere til at klassificere nogle individer som uvaccinerede. Data om udfyldte recepter har iboende begrænsninger, idet det ikke er klart, hvornår eller endda om medicinen faktisk blev brugt, hvilket førte til mulig miseklassificering af eksponering. Disse og andre lignende spørgsmål skal behandles og behandles10 for at gøre det muligt at bruge elektronisk sundhedsinformation til at overvåge lægemiddelsikkerheden og vurdere lægemiddelfordelene.

Undersøgelsen af Pasternak og Hviid7 hjælper med at demonstrere sikkerheden ved acyclovir under graviditet, men der skal udvikles yderligere strategier for at løse de resterende problemer. På et tidspunkt, hvor sundhedssystemet i USA står over for enorme økonomiske udfordringer, er det vigtigt ikke at ignorere kilder til data, der kan besvare kritiske medicinske spørgsmål.