Anti-Sm og Anti-RNP-antistoffer og kliniske manifestationer

Den kliniske betydning af anti-Sm og anti-RNP-antistoffer er et spørgsmål om debat. Undersøgelser, der vurderer sammenhængen mellem sygdomsaktivitet / sværhedsgrad og antistoftiter, har givet forskellige resultater. Tilstedeværelsen af anti-Sm er nyttig i diagnosen SLE og dets påvisning sammen med anti-dsDNA, anti-Ro og anti-La kan være særlig nyttig, når den kombineres med andre antistoffer til identifikation af patienter med større risiko for renal lupus. Det ser imidlertid ud til, at udsving i anti-Sm-antistofniveauer ikke er nyttige til overvågning af sygdomsaktivitet. Undersøgelser antyder imidlertid, at gentagen test af dette antistof anbefales, når det oprindeligt er negativt, da patienter, der oprindeligt blev diagnosticeret som anti-Sm-negative, kan blive positive op til 8 år efter diagnosen. Udseendet af anti-Sm senere i løbet af SLE kan være forudsigende for udvikling af nyresygdom.

Høje niveauer af anti-RNP-antistoffer er forbundet med multiple bindevævssygdomme (MCTD). MCTD var den første reumatiske sygdom, der blev defineret ved en autoantistoftest, der specifikt demonstrerede høje titere af anti-RNP-antistoffer. De karakteristiske kliniske træk ved MCTD er Raynauds syndrom, sclerodactyly, arthritis, polymyositis og interstitiel lungesygdom. Det blev oprindeligt følt at være en godartet sygdom, men undersøgelser har vist, at det kan udvikle sig til SLE eller sklerodermi, en progression, der er forbundet med faldende titere af anti-RNP-niveauer.

Anti-Sm-antistoffer har været forbundet med sværhedsgraden og tilstedeværelsen af nyresygdom, især hos patienter af afroamerikansk afstamning. Denne sammenhæng synes at være stærkere, når anti Sm ledsages af anti-dsDNA-antistoffer. En nylig undersøgelse viste, at kombinationen af anti-Sm, anti-dsDNA og lupus antikoagulant (associeret med antiphospholipid syndrom) hos kvindelige patienter øgede både risiko og sværhedsgrad af nyresygdom. RNP-antistoffer er forbundet med mildere nyreinddragelse. I modsætning hertil viste en canadisk undersøgelse tilstedeværelsen og niveauerne af anti-Sm og dsDNA forudsagde ikke skade i SLE. I overensstemmelse med dette sagde mo anvendelsesmodeller af eksperimentel lupus antyder, at anti-Sm autoantistoffer ikke er direkte involveret i patologien for lupus nefritis, hvor autoreaktive B-celler identificeres i nefritiske nyrer, hvilket producerer antistoffer mod dsDNA og ssDNA, men ikke anti-Sm. Når de blev administreret systemisk, blev disse autoantistoffer gradvist deponeret på den glomerulære membran og efterlignede immunkompleksaflejring og inflammation forbundet med sygdom. Selvom der synes at være kontroverser omkring spørgsmålet om involvering af anti-Sm-antistoffer i patologien af renal lupus, ser det ud til, at uanset socioøkonomisk gruppe eller lupusrelateret organskade er tilstedeværelsen af anti-Sm en stærk forudsigelse for øget mortalitet i lupus.

Uanset om der kræves specifikke autoantistoffer ved udvikling af renal lupus eller ej, er glomerulær immunkompleksaflejring et af de første tegn på nyreinddragelse i SLE. I autoimmune udsatte mus efterfølges immunkompleksaflejring af inflammatorisk cellemigration, aktivering og resulterende vævsdestruktion, da de aktiverede makrofager forsøger at rense immunkomplekserne. Imidlertid er det for nylig blevet sat spørgsmålstegn ved det absolutte krav til immunkompleksdannelse ved initiering af nefritis. Adoptiv overførsel af CD4 + T-lymfocytter fra mus immuniseret med et RNP-peptid til syngeniske naive mus resulterede i etablering af vedvarende lupuslignende nefritis. Vigtigere er, at co-overførsel af TLR3-induceret myeloid DCs resulterede i inhibering af udviklingen af nefritis og i stedet resulterede i udviklingen af blandet bindevævssygdom (MCTD) -lignende lungesygdom, hvilket indikerer, at forskellige DC-populationer kan hjælpe med vævsmålretning mod anti -RNP autoimmunitet. Disse og andre nylige undersøgelser tjener til at fremhæve vigtigheden af TLR’er som hjælpestoffer i både udvikling og patofysiologi af SLE. Navnlig har TLR’er været stærkt impliceret i immunkompleks-medieret nefritis. F.eks. Bidrager RNA-holdige anti-ENA-autoantistof-antigen-immunkomplekser til patologi via aktivering af TLR7-udtrykkende plasmacytoid DC’er og deraf følgende IFN-α-produktion. TLR7-ligering hjælper også med at aktivere autoreaktive B-celler til stede i nyrevæv, hvilket resulterer i produktion af flere autoantistoffer og også produktionen af inflammatoriske cytokiner og kemokiner. Kroniske virusinfektioner kan ikke kun udløse lupus nefritis, men også inducere immunkompleks nefritis i fravær af autoimmunitet, hvilket understreger betydningen af antivirale mekanismer og især produktion af type I IFN’er i udvikling af nyresygdom.Hvorvidt residente pDC’er eller glomerulære mesangialceller er ansvarlige for IFN-a-induktion i nyresygdom er uklart, selvom mesangialceller udtrykker TLR3 og kan reagere på polyI: C-stimulering ved produktion af proinflammatoriske cytokiner og type I IFN’er. Derudover udtrykker mesangialceller både RIG-I og MDA-5, og sidstnævnte har for nylig vist sig at bidrage til polyI: C-medieret produktion af IFN-a af disse celler. Nylige rapporter implicerer også bakterielle TLR’er, TLR2 og TLR4, som vigtige i produktion af autoantistof og glomerulonephritis.

Samlet set tyder beviset på, at Sm-autoantigenet ikke er direkte involveret i immunkompleksgenkendelse via genkendelse ved patogen anti -Sm antistoffer. Imidlertid antyder Sm eller RNP-peptiders evne til mus at inducere en lupuslignende nefritis, at autoantigenerne selv, enten alene eller i kompleks med RNA, kan fungere som faresignaler eller alarminer. Som sådan ville de aktivere et upassende immunrespons, der involverer dendritiske celler, inflammatoriske makrofager, T- og B-lymfocytter og en cyklus af inflammatorisk medieret vævsskade og den efterfølgende frigivelse af kromatin og nukleosomer fra kernen – mål for anti-dsDNA-antistoffer, der har faktisk vist sig at være patogen i lupus nefritis.