St. George Island blev først beboet af Muscogee-folket mellem det 10. og 15. århundrede, som alle blev dræbt af sygdom. Med ankomsten af europæiske kolonister til området i slutningen af det 18. århundrede kom en intens kamp for kontrol. I 1803 afstod Creek-indianerne et stort landområde, der omfattede St. George Island, til erhvervsdrivende John Forbes og Company, kendt som Forbes-tilskuddet.

I 1823 søgte John Lee Williams tilflugt der. Med en mangel på madforsyninger var hans besætning afhængig af øens rigelige butik med østers og krabber. Kort efter oplevede øen en kraftig stigning i handelsaktiviteter især langs bredden af Apalachicola-floden. Dette førte til opførelsen af Cape St. George Fyrtårn på øen i 1833. Fyret blev revet ned og genopbygget to miles væk i 1847–48 og genopbygget efter at være ødelagt af en orkan i 1851. Det blev taget ud af drift under den amerikanske borgerkrig, men fungerede derefter som et navigationsværktøj for indgående skibe, indtil det blev nedlagt i 1994. Orkaner i 1995 og 1998 underminerede tårnet. Et nyt fundament blev bygget under tårnet, men det kollapsede i 2005. Fyret er siden blevet rekonstrueret.

I begyndelsen og midten af det 20. århundrede blev øens fyrreskov brugt til terpentinproduktion i flådestyrelsen. butikker.

Under Anden Verdenskrig var St. George Island et øvelsesområde for B-24 bombefly fra nærliggende Apalachicola.

I 1954 konstruerede US Army Corps of Engineers skibet kanal kendt som Bob Sikes Skær over St. George Island, hvilket skaber Cape St. George Island eller “Little St. George Island” og forbedrede dets fjernhed. Skæringen bruges af fiskerflåden fra Apalachicola og giver adgang til Golfens farvande fra bugten.