Se artikel af Parish, Hopewell og Hill et al.

Vi er ved at have forhøjet plasma koncentrationer af lipoprotein (a) som et terapeutisk mål for hjerte-kar-sygdom (CVD). Nylige store befolkningsundersøgelser og metaanalyser, genom-dækkende associeringsundersøgelser og Mendel-randomiseringsundersøgelser har identificeret forhøjet lipoprotein (a) som en uafhængig, kausal risikofaktor for koronar hjertesygdom og andre aterotrombotiske lidelser.1 Forhøjet lipoprotein (a) er også fremstår som en nøglerisikofaktor for calcific aortaklappesygdom.2 Flere terapeutiske metoder, der er i stand til at sænke lipoprotein (a), er på markedet eller er i kliniske forsøg.3 Alligevel er der stadig flere forhindringer. Vigtigst er det ikke blevet demonstreret direkte, at sænkning af lipoprotein (a) giver en klinisk fordel, og i hvilket omfang lipoprotein (a) skal sænkes for at opnå en sådan fordel. Ud over dette er der stadig grundlæggende ubesvarede spørgsmål om, hvordan lipoprotein (a) -koncentrationer etableres, og de mekanismer, der ligger til grund for lipoprotein (a) -nedsættende virkninger af nuværende terapier. Artiklen af Parish et al4 i dette nummer, der beskriver en substudie af Heart Protection Study 2 – Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) randomiseret kontrolleret undersøgelse af niacin / laropiprant, kaster interessant nyt lys over effekten af niacin på lipoprotein (a) niveauer, samtidig med at der krystalliseres nogle vigtige spørgsmål relateret til klinisk styring af lipoprotein (a) hyperlipoproteinæmi.

Lipoprotein (a) består af en low-density lipoprotein (LDL) -lignende partikel bundet af en enkelt disulfidbinding til det unikke glycoprotein apolipoprotein (a) (apo). Apo (a) giver ikke kun lipoprotein (a) forskellige strukturelle og funktionelle egenskaber, men styrer også hastighederne for lipoprotein (a) syntese og katabolisme.5 Genet, der koder for apo (a), LPA, opstod ved duplikering af genet, der koder plasminogen og faktisk besidder apo (a) domæner homologe med kringle IV (KIV) og kringle V såvel som proteasedomænet af plasminogen.6 Apo (a) mangler kringles I, II og III, som findes i plasminogen og i stedet har 10 forskellige KIV-homologer; af disse er 9 til stede i enkelt kopi i alle apo (a) isoformer, hvorimod KIV2 er til stede i forskellige antal gentagelser, der spænder fra 3 til > 40. Disse isoformer stammer fra forskellig størrelse LPA-alleler og er dybt forbundet med variation i plasmalipoprotein (a) -koncentrationer med mindre apo (a) isoformer forbundet med højere lipoprotein (a) -niveauer.6 Det er blevet estimeret, at ≤70% af variationen i lipoprotein (a) -niveauer (som overstiger et 1000 gange interval i populationen) tages højde for LPA-allelstørrelse.6

At størrelsen af apo (a) -proteinet er en nøgledriver til plasma lipoprotein (a) -koncentrationer har et stærkt biologisk grundlag, fordi det er blevet påvist direkte, at større apo (a) isoformer udskilles mindre effektivt af hepatocytter.7 Desuden i humane in vivo kinetiske studier er overfloden af lipoprotein (a) arter af forskellig størrelse blev korreleret med deres respektive produktionshastigheder og ikke med deres clearancehastigheder.8 Hvorvidt LPA-allelstørrelse påvirker CVD uafhængigt af dens virkninger på lipoprotein (a) -niveauer (dvs. er mindre lipoprotein-isoformer i sagens natur mere patogene) er stadig et kontroversielt punkt.9 Ho wever rapporterede en nylig mandelisk randomiseringsundersøgelse, at højere LPA KIV2 gentagelsestal beskyttet mod myokardieinfarkt, selv efter justering for lipoprotein (a) niveauer, og at en enkelt nukleotid polymorfisme associeret med større isoformer, men ikke lavere lipoprotein (a) niveauer beskyttet mod myokardieinfarkt10; tilsammen antyder disse fund, at lille isoformstørrelse er en uafhængig og kausal risikofaktor for koronar hjertesygdom. Imidlertid forbliver vigtigheden af isoformstørrelse i den kliniske behandling af lipoprotein (a) hyperlipoproteinæmi uudforsket. Af særlig opmærksomhed varierer den genetiske arkitektur af LPA-locus, herunder frekvensfordelingen af LPA-alleler og niveauerne af lipoprotein (a) forbundet med disse alleler, mellem forskellige etniske grupper.11

Flere terapier har været vist sig at reducere plasmalipoprotein (a) koncentrationer. Den mest effektive af disse er antisense oligonukleotider rettet mod LPA mRNA, som kan reducere lipoprotein (a) med ≤90% .12 Andre terapier sænker lipoprotein (a) til mindre omfang, påvirker niveauerne af andre lipoproteiner knyttet til CVD og har ukarakteriserede eller kontroversielle virkningsmekanismer. sekretion af apoB-holdige lipoproteiner.3 Endelig er der niacin, som kan sænke lipoprotein (a) ≤30%, ud over dets salutvirkning på LDL-kolesterol og HDL-kolesterol.3 Niacin har vist sig at nedregulere transkriptionsaktiviteten af LPA-promotoren13 og kan også påvirke produktion af apoB100 til stede i lipoprotein (a) .14

Selvom niacin tidligere var blevet foreslået som en terapi til at sænke lipoprotein (a) hos personer med høj risiko med forhøjet lipoprotein (a), 15 de negative resultater af 2 store kliniske forsøg med niacinformuleringer med forlænget frigivelse modsætter sig denne strategi.3 Ikke desto mindre har den store størrelse og høje kvalitet af disse forsøg givet mulighed for at behandle spørgsmål, der er relevante for lipoprotein (a).

AIM -HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL / High Triglycerides: Impact on Global Health Results) forsøg randomiserede deltagere med eksisterende CVD og lavt HDL-kolesterol for at modtage enten simvastatin plus udvidet frigivelse niacin eller simvastatin plus placebo.16 Forsøget blev standset tidligt på grund af manglende effekt. I en subanalyse 17 blev det fundet, at forhøjet lipoprotein (a) forudsagde risiko for kardiovaskulære hændelser i begge behandlingsarme. Det kunne imidlertid ikke påvises, at personer med forhøjet lipoprotein (a) opnåede fordele ved niacin, i overensstemmelse med det samlede negative resultat af undersøgelsen.17

Et andet stort statinforsøg var HPS2-THRIVE-undersøgelsen, som indskrevne forsøgspersoner med forudgående CVD og efter en kørselsperiode med et standardiseret LDL-kolesterolsænkende regime, der involverede simvastatin plus eller minus ezetimib, randomiserede forsøgspersoner til enten niacin / laropiprant eller placebo, mens statin / ezetimib-behandlingen blev opretholdt.18 Også dette forsøg , fandt ingen fordel for niacin efter en median 4 års opfølgning. Hvorvidt forhøjet lipoprotein (a) forudsagde efterfølgende begivenheder i denne population, og om niacin / laropiprant ændrede denne tilbøjelighed, er efter vores viden endnu ikke behandlet. Parish et al4 har imidlertid offentliggjort en interessant substudie, hvori de undersøgte omfanget af lipoprotein (a) sænkning af niacin / laropiprant og behandlede virkningen af lipoprotein (a) niveauer og isoformstørrelser på sænkning.

Vigtigere , Parish et al. Anvendte nuværende “guldstandard” -metoder ikke kun til måling af plasmakoncentrationer af lipoprotein (a), men også apo (a) isoformstørrelser. Førstnævnte anvendte 2 forskellige immunkemiske metoder (afhængigt af om der blev målt baseline eller prøver under behandlingen) Den ene var det dobbeltmonoklonale assay, der blev udviklet og implementeret på Northwest Lipid Research Laboratories og anset for at være fri for enhver isoformafhængig bias. Den anden var Denka Seiken immunoturbidometriske assay, hvor sådan bias minimeres. af analyserne udelukkede ikke kun bias, der stammer fra de forskellige anvendte assays, men forfatterne validerede også enighed mellem de to metoder om en stor delmængde af prøver. For apo (a) isoformstørrelse s, forfatterne brugte natriumdodecylsulfat-agarosegelelektroforese på reducerede plasmaprøver efterfulgt af Western blot-analyse under anvendelse af et anti-apo (a) monoklonalt antistof. Denne teknik giver ikke kun apo (a) isoformstørrelsen til et enkelt KIV-niveau af opløsning, men identificerer også begge LPA-genprodukter (hvis 2 kan detekteres) og indikerer deres relative overflod. Denne metode er langt bedre end de realtids-PCR-baserede metoder, der anvendes til bestemmelse af LPA-allelstørrelse i store genetiske undersøgelser, som kun er i stand til at give summen af 2 LPA-allelstørrelser og derfor er meget mindre informative og specifikke.

Parish et al. evaluerede effekten af niacin i en delprøve af 3978 deltagere fra Det Forenede Kongerige og Kina, hvor der var tilgængelige både baseline og 1 års opfølgende prøver. De fandt ud af, at niacin / laropiprant sænkede lipoprotein (a) med et gennemsnit på 31% (12 nmol / L). Omfanget af sænkning blev imidlertid dramatisk påvirket af niveauet for lipoprotein (a) ved baseline og den dominerende apo (a) isoformstørrelse. For eksempel var der i den laveste kvintil af lipoprotein (a) koncentration en 36% reduktion (1 nmol / L absolut reduktion), mens i den højeste kvintil var de tilsvarende reduktioner 18% og 34 nmol / L. For dem i den højeste kvintil af apo (a) isoformstørrelse (hvilket svarer til de laveste lipoproteinniveauer) var reduktionerne 50% og 4 nmol / L, og i den laveste kvintil var de 16% og 30 nmol / L. Kort sagt, dem med de højeste niveauer af lipoprotein (a) og de mindste isoformstørrelser så de mindste procentvise reduktioner, men de højeste absolutte reduktioner. Sådanne fund er ikke uventede, fordi f.eks. PCSK9-hæmmere har lignende virkninger.19 På den anden side sænkede Niacin lipoprotein (a) i forlænget frigivelse i AIM-HIGH-studiet til en større procentdel, når lipoprotein (a) blev forhøjet ( 20%, 39% og 64% falder i henholdsvis 50., 75. og 90. percentil).17

Da Parish et al. Imidlertid undersøgte det relative bidrag af baseline lipoprotein (a) og apo (a) isoform til disse tendenser, opnåede de et overraskende resultat. De fandt ud af, at det næsten udelukkende var på grund af apo (a) isoformstørrelse, hvor lipoprotein ved baseline (a) kun spillede en minimal rolle. I betragtning af den stærke sammenhæng mellem lipoprotein (a) niveauer og apo (a) isoformstørrelse kunne det have været forventet, at begge ville bidrage, eller at deres bidrag ikke kunne skelnes.

Det er værd at bemærke, at en helt anden resultatet blev fundet med LDL-kolesterolreduktion med niacin / laropiprant. Her var der en tendens mod større absolutte reduktioner i højere kvintiler af LDL-kolesterol ved baseline, men procentreduktionerne var de samme på tværs af alle kvintiler.

Resultaterne af denne HPS2-THRIVE-undersøgelse indikerer, at der er en genetisk komponent, sandsynligvis på niveauet af LPA-allelstørrelse, der ligger til grund for omfanget af lipoprotein (a) sænkning fremkaldt af niacin / laropiprant. Følgelig kan responsen af lipoprotein (a) -niveauer på niacin / laropiprant ikke forudsiges udelukkende ved at overveje baseline-lipoprotein (a) -niveauer. Sagt på en anden måde, hvis 2 personer har de samme niveauer af lipoprotein (a), kan personen med det mindre lipoprotein (a) være mere resistent over for lipoprotein (a) -nedsættende behandling, i det mindste med niacin / laropiprant. Det er stadig at se, om denne tilsyneladende farmakogenetiske effekt er generaliserbar på tværs af flere lipoprotein (a) -nedsættende modaliteter.

Et yderligere informativt aspekt af Parish et al. Undersøgelse var inkluderingen af begge hvide (fra United Kongerige) og kinesiske fag. De kinesiske forsøgspersoner havde lavere lipoprotein (a) niveauer og større apo (a) isoformer generelt, men havde højere lipoprotein (a) niveauer for en given isoform i mellemstørrelsesområdet (~ 18-27 KIV gentagelser). Desuden var disse større isoformer forbundet med en større grad af sænkning af niacin / laropiprant hos de kinesiske forsøgspersoner. Disse fund understreger en potentiel genetisk indvirkning på reaktionerne fra lipoprotein (a) -niveauer til farmakologisk intervention.

Den mekanisme, der ligger til grund for de observationer, der er rapporteret i HPS2-THRIVE-undersøgelsen, skal stadig afdækkes. I betragtning af den tilsyneladende virkning af niacin på LPA-gentranskription 13 er det muligt, at der er en sekvensvariant i LPA-promotoren i en region, der huser cAMP-responsive elementer, der er impliceret i niacinregulering eller andetsteds, der er i koblingsligevægt med visse forskellig størrelse LPA alleler. Det er også muligt, at effekten af niacin på sekretion af apoB100-holdige lipoproteiner kan spille en rolle, analogt med virkningerne af mipomersen og lomitapid på lipoprotein (a) niveauer3; en sådan effekt ville kræve en isoformstørrelsesbaseret afhængighed af apo (a) / apoB100-interaktioner, som det er blevet postuleret.20

Den ultimative kliniske relevans af fundene fra Parish et al. er uklar. Det er usandsynligt, at niacin vil blive anbefalet som lipoprotein (a) -nedsættende behandling, medmindre yderligere analyse af HPS2-THRIVE-data afslører, at høje niveauer af lipoprotein (a) forudsiger en klinisk fordel for niacinadministration. For at en kliniker skal overveje apo (a) isoformstørrelse ved beslutningsprocesser, skal lipoprotein (a) fænotyper vurderes ved hjælp af natriumdodecylsulfat-agarosegel / Western blot-teknik – en specialiseret metode, der kun findes i en håndfuld forskningslaboratorier rundt om verden. Selv da skal de nuværende fund overvejes i sammenhæng med det formodede behandlingsmål for lipoprotein (a) hyperlipoproteinæmi, hvilket er at reducere lipoprotein (a) til et niveau under hvilket kardiovaskulær risiko mindskes. Metaanalyse af populationsundersøgelser med de nye risikofaktorer Samarbejde antyder, at risikoen kun bliver signifikant > 50 mg / dL (~ 125 nmol / L) .1 Derfor er det kun patienter med lipoprotein ( a) niveauer over dette ville være kandidater til lipoprotein (a) -nedsættende terapi, og behandlingsmålet ville samle sig til en værdi < 125 nmol / L, uanset apo (a) isoform størrelse. Som altid forbliver det direkte at demonstrere, at sænkning af lipoprotein (a) forhindrer kardiovaskulære hændelser; med effektive lipoprotein (a) -nedsættende midler i klinikken og i horisonten, kan spørgsmålene fra Parish et al .’s arbejde snart blive besvaret.

Fodnoter