An einem Spätsommertag im Jahr 1953 wurde ein junger Mann, der bald als Patient H.M. experimentell operiert. Bei dem Versuch, seine schwächenden Anfälle zu behandeln, entfernte ein Chirurg Teile seines Gehirns, einschließlich eines Teils einer Struktur, die Hippocampus genannt wird. Die Anfälle hörten auf.

Leider war für den Patienten H. M. auch die Zeit verstrichen. Als er nach der Operation aufwachte, konnte er trotz normaler kognitiver Fähigkeiten, Sprache und Kurzzeitgedächtnis keine neuen Langzeitgedächtnisse mehr bilden. Der Zustand des Patienten H. M. zeigte letztendlich, dass die Fähigkeit des Gehirns, Langzeitgedächtnisse zu erzeugen, ein eindeutiger Prozess ist, der vom Hippocampus abhängt.

Wissenschaftler hatten herausgefunden, wo Erinnerungen entstehen. Aber wie sie hergestellt werden, blieb unbekannt.

Nun haben Neurowissenschaftler an der Harvard Medical School (HMS) einen entscheidenden Schritt unternommen, um die Biologie des Langzeitgedächtnisses zu verstehen und Wege zu finden, um bei Gedächtnisdefiziten einzugreifen treten mit dem Alter oder der Krankheit auf.

Sie berichten in der Natur am 9. Dezember und beschreiben einen neu identifizierten Mechanismus, den Neuronen im Hippocampus der erwachsenen Maus verwenden, um Signale zu regulieren, die sie von anderen Neuronen empfangen, in einem Prozess, der kritisch erscheint

Die Studie wurde von Lynn Yap, HMS-Doktorandin für Neurobiologie, und Michael Greenberg, Lehrstuhl für Neurobiologie am Blavatnik-Institut an der HMS, geleitet.

„Memory ist für alle Aspekte der menschlichen Existenz von wesentlicher Bedeutung. Die Frage, wie wir Erinnerungen kodieren, die ein Leben lang halten, ist von grundlegender Bedeutung, und unsere Studie bringt dieses Phänomen auf den Punkt “, sagte Greenberg, Professor für Neurobiologie an der HMS Nathan Marsh Pusey studieren entsprechenden Autor.

Die Forscher ob dienten dazu, dass neue Erfahrungen spärliche Populationen von Neuronen im Hippocampus aktivieren, die zwei Gene, Fos und Scg2, exprimieren. Diese Gene ermöglichen es Neuronen, Eingaben von sogenannten inhibitorischen Interneuronen, Zellen, die die neuronale Erregung dämpfen, fein abzustimmen. Auf diese Weise können kleine Gruppen unterschiedlicher Neuronen als Reaktion auf eine Erfahrung persistente Netzwerke mit koordinierter Aktivität bilden.

„Dieser Mechanismus ermöglicht es Neuronen wahrscheinlich, besser miteinander zu sprechen, so dass das nächste Mal ein Gedächtnis benötigt wird Erinnern wir uns, die Neuronen feuern synchroner „, sagte Yap.“ Wir denken, dass die gleichzeitige Aktivierung dieses Fos-vermittelten Schaltkreises möglicherweise ein notwendiges Merkmal für die Gedächtniskonsolidierung ist, beispielsweise während des Schlafes, und auch für das Gedächtnisabrufen im Gehirn. „

Schaltkreis-Orchestrierung

Um Erinnerungen zu bilden, muss das Gehirn eine Erfahrung irgendwie in Neuronen einbinden, damit bei Reaktivierung dieser Neuronen die anfängliche Erfahrung abgerufen werden kann. In ihrer Studie untersuchten Greenberg, Yap und das Team diesen Prozess anhand des Gens Fos.

Fos wurde 1986 erstmals in neuronalen Zellen von Greenberg und Kollegen beschrieben und innerhalb von Minuten nach dem Auftreten eines Neurons exprimiert aktiviert. Wissenschaftler haben diese Eigenschaft genutzt und Fos als Marker für die jüngste neuronale Aktivität verwendet, um Gehirnzellen zu identifizieren, die Durst, Erstarrung und viele andere Verhaltensweisen regulieren.

Wissenschaftler vermuteten, dass Fos eine entscheidende Rolle beim Lernen spielen könnte und Gedächtnis, aber seit Jahrzehnten ist die genaue Funktion des Gens ein Rätsel geblieben.

Um dies zu untersuchen, setzten die Forscher Mäuse neuen Umgebungen aus und untersuchten pyramidenförmige Neuronen, die Hauptzellen des Hippocampus. Sie fanden heraus, dass relativ spärliche Populationen von Neuronen Fos exprimierten, nachdem sie einer neuen Erfahrung ausgesetzt worden waren. Als nächstes verhinderten sie, dass diese Neuronen Fos exprimierten, indem sie ein virusbasiertes Werkzeug verwendeten, das an einen bestimmten Bereich des Hippocampus geliefert wurde, wodurch andere Zellen nicht betroffen waren.

Mäuse, bei denen Fos auf diese Weise blockiert worden war, zeigten signifikante Gedächtnisdefizite Bei der Beurteilung in einem Labyrinth, in dem räumliche Details abgerufen werden mussten, zeigt dies, dass das Gen eine entscheidende Rolle bei der Gedächtnisbildung spielt.

Die Forscher untersuchten die Unterschiede zwischen Neuronen, die Fos exprimierten, und solchen, die dies nicht taten. Mithilfe der Optogenetik zum Ein- und Ausschalten von Eingaben von verschiedenen nahe gelegenen Neuronen stellten sie fest, dass die Aktivität von Fos-exprimierenden Neuronen am stärksten von zwei Arten von Interneuronen beeinflusst wurde.

Es wurde festgestellt, dass Neuronen, die Fos exprimieren, eine erhöhte Aktivität erhalten. dämpfende oder hemmende Signale von einem bestimmten Interneurontyp und verminderte hemmende Signale von einem anderen Typ. Diese Signalmuster verschwanden in Neuronen mit blockierter Fos-Expression.

„Entscheidend an diesen Interneuronen ist, dass sie regulieren können, wann und wie viel einzelne Fos-aktivierte Neuronen feuern und wann sie relativ zu anderen Neuronen in feuern die Schaltung „, sagte Yap.“ Wir glauben, dass wir endlich einen Überblick darüber haben, wie Fos tatsächlich Speicherprozesse unterstützen kann, insbesondere durch die Orchestrierung dieser Art von Schaltungsplastizität im Hippocampus.”

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Die Forscher untersuchten weiter die Funktion von Fos, das für ein Transkriptionsfaktorprotein kodiert, das andere Gene reguliert. Sie verwendeten Einzelzellsequenzierung und zusätzliche genomische Screenings, um durch Fos aktivierte Gene zu identifizieren, und stellten fest, dass insbesondere ein Gen, Scg2, eine entscheidende Rolle bei der Regulierung inhibitorischer Signale spielte.

Bei Mäusen mit experimentell stummgeschaltetem Scg2, Fos -aktivierte Neuronen im Hippocampus zeigten einen Signaldefekt von beiden Arten von Interneuronen. Diese Mäuse hatten auch Defekte im Theta- und Gamma-Rhythmus, wobei die Eigenschaften des Gehirns als kritische Merkmale des Lernens und des Gedächtnisses angesehen wurden.

Frühere Studien hatten gezeigt, dass Scg2 für ein Neuropeptidprotein kodiert, das in vier verschiedene Formen gespalten werden kann. die dann abgesondert werden. In der aktuellen Studie stellten Yap und Kollegen fest, dass Neuronen diese Neuropeptide offenbar zur Feinabstimmung der von Interneuronen erhaltenen Eingaben verwenden.

Zusammengenommen legen die Experimente des Teams nahe, dass nach einer neuen Erfahrung eine kleine Gruppe von Neuronen gleichzeitig Fos exprimieren, Scg2 und seine abgeleiteten Neuropeptide aktivieren, um ein koordiniertes Netzwerk mit seiner durch Interneurone regulierten Aktivität aufzubauen.

„Wenn Neuronen nach einer neuen Erfahrung im Hippocampus aktiviert werden, sind sie nicht unbedingt erforderlich.“ im Voraus auf eine bestimmte Weise miteinander verbunden “, sagte Greenberg.„ Interneurone haben jedoch sehr breite axonale Dorne, was bedeutet, dass sie sich mit vielen Zellen gleichzeitig verbinden und ihnen ein Signal geben können. Auf diese Weise kann eine spärliche Gruppe von Neuronen miteinander verbunden werden, um letztendlich ein Gedächtnis zu kodieren. “

Die Studienergebnisse stellen einen möglichen Mechanismus auf molekularer und Schaltkreisebene für das Langzeitgedächtnis dar. Sie werfen ein neues Licht auf die grundlegende Biologie der Gedächtnisbildung und haben weitreichende Auswirkungen auf Erkrankungen der Gedächtnisstörung.

Die Forscher stellen jedoch fest, dass die Ergebnisse zwar ein wichtiger Schritt für unser Verständnis des Innenlebens von sind Im Gedächtnis bleiben zahlreiche unbeantwortete Fragen zu den neu identifizierten Mechanismen offen.

„Wir sind noch nicht ganz bei der Antwort, aber wir können jetzt viele der nächsten Schritte sehen, die unternommen werden müssen“, sagte Greenberg. „Wenn wir diesen Prozess besser verstehen können, werden wir neue Möglichkeiten für das Gedächtnis haben und wie wir eingreifen können, wenn etwas schief geht, sei es bei altersbedingtem Gedächtnisverlust oder bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit.“

Die Ergebnisse Greenberg fügte hinzu, dass sie auch den Höhepunkt jahrzehntelanger Forschung darstellen, auch wenn sie neue Studienwege eröffnen, deren Erforschung wahrscheinlich Jahrzehnte dauern wird.

„Ich bin 1986 in Harvard angekommen, genau wie mein Artikel, der die Die Entdeckung, dass neuronale Aktivität Gene aktivieren kann, wurde veröffentlicht. “ er sagte. „Seit dieser Zeit habe ich mir den Tag vorgestellt, an dem wir herausfinden würden, wie Gene wie Fos zum Langzeitgedächtnis beitragen könnten.“

Weitere Autoren sind Noah Pettit, Christopher Davis und M. Aurel Nagy

Die Studie wurde von den National Institutes of Health unterstützt (Zuschüsse R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521) , T32NS007473 und F32NS112455), ein Stipendium von Stuart HQ und Victoria Quan, ein Stipendium der Harvard Department of Neurobiology, ein Aramont Fund.