H Induktion und Strukturierung des Diencephalons

Das Diencephalon bildet den zentralen Kern des Vorderhirns. von denen die optischen und telencephalen Vesikel ausgehen (siehe Abschnitt I; Abb. 1). Es erstreckt sich vom Mesencephalon bis zur vorderen Grenze des Gehirns (Region der Lamina terrninalis, Chiasma opticum und retrochiasmatischer Hypo-Thalamus). In späten Stadien der Neuralplatte unterscheidet sich der größte Teil des Zwischenhirns vom Telencephalon durch das Fehlen der Expression von BF 1 (Foxg1). Im Gegensatz dazu ist das diencephale Territorium, das zur Zona limitans intrathalamica (ZLI) rostral ist, durch die Expression von BF2, einem anderen Transkriptionsfaktor für geflügelte Helix, gekennzeichnet (Hatini et al., 1994). Das Diencephalon besteht aus beiden Basal- und Alarplattendomänen (Abb. 1). Die verfügbaren Beweise legen nahe, dass die Grundplattengewebe durch SHH-vermittelte Signale induziert und strukturiert werden, die vom axialen Mesendoderm stammen (Ericson et al., 1995). Diese Signale werden teilweise von Nkx-Homeobox-Genen übertragen. Es ist bekannt, dass mindestens sechs Gene im ventralen Diencephalon exprimiert werden: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. und Nkx6. 1 (Price et al., 1992; Bober et al., 1994; Rinkwitz-Brandt et al., 1995; Shimamura et al., 1995; Qiu et al., 1998; Marcus et al., 1999; O. Marín und JLR Rubenstein (unveröffentlichte Beobachtungen). Bisher wurden hypothalamische Defekte nur bei mutierten Nkx2.1-Mäusen berichtet. Die morphologische Analyse dieser Mutanten zeigt, dass der größte Teil des ventralen Hypothalamus nicht erkennbar ist (Kimura et al., 1996), und molekulare Studien zeigen frühe Strukturierungsdefekte (0. Marín und JLR Rubenstein. Unveröffentlichte Beobachtungen).

Die SHH-Signaltransduktion im Zwischenhirn wird durch Gli-Zinkfinger-Transkriptionsfaktoren vermittelt. Während die Mutation von Shh den Verlust eines großen Teils des Hypothalamus verursacht (Chiang et al., 1996), ist die Mutation einzelner Gli-Gene weniger schädlich. So. Während Gli2-Mutantenmäuse einen variablen Verlust der Hypophyse aufweisen. Gli 1: Gli2-Doppelmutanten haben keine Hypophyse und zeigen eine abnormale Expression von Shh und Nkx2.1 im Hypothalamus (Park et al., 2000). Diese Studien legen nahe, dass Gli 1 und Gli2 überlappende Funktionen haben, die die Shh-Signalübertragung im Zwischenhirn vermitteln. Zur Unterstützung einer Rolle von Gli-Faktoren bei der Entwicklung des Zwischenhirns ist ein Gli2-Homolog für die Entwicklung des postoptischen Hypothalamus und der Hypophyse anterior im Zebrafisch erforderlich, basierend auf der Analyse von You-Too-Mutanten (Karlstrom et al., 1999). . Interessant. Fgf8 wird auch in der vordersten Region des ventralen Zwischenhirns exprimiert. wo es in Zusammenarbeit mit Shh an der Strukturierung des tuberalen Hypothalamus beteiligt sein kann (Abb. 4; Ye et al., 1998).

Die Induktion und Strukturierung des ventralen Hypothalamus hängt stark mit der Entwicklung zusammen der Hypophyse (Übersicht in Treier und Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow und Camper, 1998; Dasen und Rosenfeld, 1999). Die Hypophyse besteht aus zwei Teilen, Adenohypophyse und Neurohy-Pophyse. Die Adenohypophyse entwickelt sich aus dem mittleren Teil des vorderen Nervenkamms und umfasst die vordere und mittlere Hypophyse. Die Neurohypophyse. entwickelt sich dagegen aus der angrenzenden medialen Neuralplatte und umfasst die hintere Hypophyse (Couly und LeDouarin, 1985; Übersichtsartikel von Rubenstein et al., 1998). Dieses Thema wird in Kapitel 20 ausführlich behandelt.

Die dorsale Strukturierung und Regionalisierung des Zwischenhirns wird von Mitgliedern des TGF-β vermittelt. WNT- und FGF-Familien. Mindestens sechs Wnt-Gene werden in teilweise überlappenden Domänen im sich entwickelnden Zwischenhirn exprimiert (Hollyday et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a und 8b werden in einer oder zwei kaudalen Unterteilungen des sich entwickelnden Alar-Diencephalons, des Synencephalons (dh Pretectum) und des hinteren Parencephalons (dh des dorsalen Thalamus) exprimiert, erstrecken sich jedoch nicht rostral zum ZLI . Im Gegensatz. Wnt7b wird dorsal im vorderen Parencephalon (d. H. Ventraler Thalamus) exprimiert. Wnt1: Wnt3a-Doppelmutanten weisen eine schwere Hypoplasie sowohl des Mittelhirns als auch des kaudalen Vorderhirns auf (S. M. Lee und A. P. McMahon, persönliche Mitteilung). In Ergänzung. Es wurde gezeigt, dass die Wnt 1 -Funktion für die normale Expression von Sim2 im Zwischenhirn erforderlich ist (Mastick et al., 1996). Sim2 ein murines Homolog des zielstrebigen Gens von Drosophila. wird in frühen Stadien der diencephalen Regionalisierung ausgedrückt (Fan et al., 1996). Die AP-Strukturierung des Diencephalons und die Bildung der Prosomere ist kaum bekannt. Es gibt Hinweise auf einen großen Übergang der AP-Eigenschaften am ZLI. eine transversale Grenzregion zwischen den Primordien des dorsalen und ventralen Thalamus (Abb. 1; Übersicht in Puelles und Rubenstein, 1993; Rubenstein und Beachy, 1998).Caudal zum ZLL kann FGF8 die Expression des engrailierten Homöobox-Gens induzieren und den Neuralschlauch so transformieren, dass er sich in Mittelhirn- und Kleinhirngewebe entwickelt (Martinez et al., 1999). Vor dem ZLI. FGF8 induziert kein Mittelhirn- / Kleinhirngewebe, aber es induziert die Expression des telencephalen Markers BF 1 (Foxg 1: Shimamura und Rubenstein, 1997). Wenn das Zwischenhirn reift. In der Grundplatte exprimierte Gene werden innerhalb des ZLI exprimiert (z. B. Shh. Nkx2.2. und Sim1: Shimamura et al., 1995; Fan et al., 1996). Dies deutet darauf hin, dass der ZLI zu diesem Zeitpunkt zu einem Musterungszentrum wird. Die dorsale Ausdehnung von Shh am ZLI nähert sich dem diencephalen Dach. wobei Fgf8 und Bmp4 exprimiert werden (Crossley et al., 2001). Etwa zur gleichen Zeit werden Gene wie Gbx2 und Dlx2 im dorsalen Thalamus (Prosomer 2) und im ventralen Thalamus (Prosomer 3) exprimiert, wo sie zur Differenzierung dieser Primordien benötigt werden (Miyashita-Lin, et al., 1999; O. Marín. SA Anderson. Und JLR Rubenstein. Unveröffentlichte Beobachtungen.

Wie in anderen Regionen der Neuroaxis scheint die Pax6-Expression im Zwischenhirn bestimmte Aspekte der dorsoventralen Strukturierung und Regionalisierung zu steuern. Beispielsweise werden ventrale Marker des Zwischenhirns in Pax6-Mutanten dorsaler als normal exprimiert (Grindley et al., 1997). In Ergänzung. Defekte bei der Festlegung transversaler molekularer Grenzen im Zwischenhirn werden in Abwesenheit der Pax6-Funktion gefunden (Stoykova et al., 1996, 1997; Grindley et al., 1997; Mastick et al., 1997; Warren und Price, 1997). 1997). Der ventrale Thalamus scheint bei Pax6-Mutanten (Stoykova et al., 1996) stärker betroffen zu sein als der dorsale Thalamus oder das Pretectum, möglicherweise aufgrund der abnormalen Vergrößerung des ZLI in Abwesenheit von Pax6-Mutanten (Grindley et al. 1997)