Anticuerpos anti-Sm y anti-RNP y manifestaciones clínicas

La importancia clínica de los anticuerpos anti-Sm y anti-RNP es un tema de debate. Los estudios que evalúan la correlación entre la actividad / gravedad de la enfermedad y el título de anticuerpos han producido resultados variables. La presencia de anti-Sm es útil en el diagnóstico de LES y su detección junto con anti-dsDNA, anti-Ro y anti-La pueden ser particularmente útiles cuando se combinan con otros anticuerpos para identificar a pacientes con mayor riesgo de lupus renal. Sin embargo, parecería que las fluctuaciones de los niveles de anticuerpos anti-Sm no son útiles para controlar la actividad de la enfermedad. Sin embargo, los estudios sugieren que se recomienda realizar pruebas repetidas de este anticuerpo cuando sea inicialmente negativo, ya que los pacientes inicialmente diagnosticados como anti-Sm negativos pueden volverse positivos hasta 8 años después del diagnóstico. La aparición de anti-Sm más adelante en el curso del LES puede predecir el desarrollo de una enfermedad renal.

Los niveles altos de anticuerpos anti-RNP se asocian con el trastorno múltiple del tejido conectivo (MCTD). La MCTD fue la primera enfermedad reumática definida mediante una prueba de autoanticuerpos, que demostró específicamente títulos elevados de anticuerpos anti-RNP. Las características clínicas de la MCTD son el síndrome de Raynaud, la esclerodactilia, la artritis, la polimiositis y la enfermedad pulmonar intersticial. Inicialmente se consideró una enfermedad benigna, pero los estudios han demostrado que puede evolucionar a LES o esclerodermia, una progresión asociada con títulos decrecientes de los niveles de anti-RNP.

Los anticuerpos anti-Sm se han asociado con la gravedad y presencia de enfermedad renal, particularmente en pacientes de ascendencia afroamericana. Esta asociación parece ser más fuerte cuando se Sm se acompaña de anticuerpos anti-dsDNA. Un estudio reciente demostró que la combinación de anti-Sm, anti-dsDNA y anticoagulante lúpico (asociado con el síndrome antifosfolípido) en pacientes femeninas aumentaba tanto el riesgo como la gravedad de la enfermedad renal. Los anticuerpos RNP se asocian con una afectación renal más leve. En contraste, un estudio canadiense mostró que la presencia y los niveles de anti-Sm y dsDNA no predijeron daño en el LES. De acuerdo con esto, mo El uso de modelos de lupus experimental sugeriría que los autoanticuerpos anti-Sm no están directamente implicados en la patología de la nefritis lúpica, identificándose células B autorreactivas en riñones nefríticos, que producen anticuerpos contra dsDNA y ssDNA pero no anti-Sm. Cuando se administraron sistémicamente, estos autoanticuerpos se depositaron progresivamente en la membrana glomerular, imitando la deposición de complejos inmunes y la inflamación asociada con la enfermedad. Aunque parece haber controversia en torno al tema de la participación de los anticuerpos anti-Sm en la patología del lupus renal, parece que, independientemente del grupo socioeconómico o del daño orgánico relacionado con el lupus, la presencia de anti-Sm es un fuerte predictor de aumento mortalidad en el lupus.

Ya sea que se requieran o no autoanticuerpos específicos en el desarrollo del lupus renal, el depósito de inmunocomplejos glomerulares es uno de los primeros signos de afectación renal en el LES. En ratones propensos a la autoinmunidad, la deposición de complejos inmunes va seguida de migración de células inflamatorias, activación y destrucción de tejido resultante cuando los macrófagos activados intentan eliminar los complejos inmunes. Sin embargo, recientemente se ha cuestionado el requisito absoluto de la formación de complejos inmunitarios en el inicio de la nefritis. La transferencia adoptiva de linfocitos T CD4 + de ratones inmunizados con un péptido RNP a ratones ingenuos singénicos resultó en el establecimiento de una nefritis persistente similar al lupus. Es importante destacar que la co-transferencia de CD mieloides inducidas por TLR3 dio como resultado la inhibición del desarrollo de nefritis y, en cambio, resultó en el desarrollo de enfermedad pulmonar mixta de tejido conectivo (MCTD) similar, lo que indica que diferentes poblaciones de CD pueden ayudar con la orientación tisular de anti -Autoinmunidad contra RNP. Estos y otros estudios recientes sirven para resaltar la importancia de los TLR como adyuvantes tanto en el desarrollo como en la fisiopatología del LES. En particular, los TLR han estado fuertemente implicados en la nefritis mediada por inmunocomplejos. Por ejemplo, los complejos inmunes de antígeno-autoanticuerpo anti-ENA que contienen ARN contribuyen a la patología a través de la activación de las CD plasmocitoides que expresan TLR7 y la consiguiente producción de IFN-α. La ligadura de TLR7 también ayuda a activar las células B autorreactivas presentes en el tejido renal, lo que da como resultado la producción de más autoanticuerpos y también la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias. Las infecciones virales crónicas no solo pueden desencadenar nefritis lúpica, sino que también pueden inducir nefritis por complejos inmunes en ausencia de autoinmunidad, lo que destaca la importancia de los mecanismos antivirales, y en particular la producción de IFN de tipo I, en el desarrollo de la enfermedad renal.No está claro si las pDC residentes o las células mesangiales glomerulares son responsables de la inducción de IFN-α en la enfermedad renal, aunque las células mesangiales expresan TLR3 y pueden responder a la estimulación poliI: C mediante la producción de citocinas proinflamatorias e IFN tipo I. Además, las células mesangiales expresan tanto RIG-I como MDA-5 y recientemente se ha demostrado que esta última contribuye a la producción de IFN-α mediada por poliI: C por estas células. Informes recientes también implican a los TLR bacterianos, TLR2 y TLR4, como importantes en la producción de autoanticuerpos y la glomerulonefritis.

En general, la evidencia sugiere que el autoantígeno Sm no está directamente involucrado en el reconocimiento de complejos inmunes a través del reconocimiento por anti-patógenos -Sm anticuerpos. Sin embargo, la capacidad de los péptidos Sm o RNP administrados a ratones para inducir una nefritis similar al lupus sugiere que los propios autoantígenos, ya sea solos o en complejo con ARN, pueden actuar como señales de peligro o alarmas. Como tales, activarían una respuesta inmune inapropiada que involucra células dendríticas, macrófagos inflamatorios, linfocitos T y B, y un ciclo de daño tisular mediado por inflamación y la posterior liberación de cromatina y nucleosomas del núcleo, objetivos para los anticuerpos anti-dsDNA que tienen de hecho, se ha demostrado que es patógeno en la nefritis lúpica.