Smith creció en la pobreza y la oscuridad. Es posible que haya hecho una primera aparición pública a la edad de ocho o nueve años en el Ivory Theatre de su ciudad natal. Hacia 1913 realizó una gira en un espectáculo con Ma Rainey, una de las primeras grandes cantantes de blues, de quien recibió algún entrenamiento. Durante varios años, Smith viajó por el sur cantando en carpas, bares y teatros en pueblos pequeños y en ciudades como Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; y Atlanta y Savannah, Georgia. Después de 1920, estableció su hogar en Filadelfia, y fue allí donde Clarence Williams, representante de Columbia Records, la escuchó por primera vez.

En febrero de 1923, Smith hizo sus primeras grabaciones, incluido el clásico «Down Hearted Blues ”, que se convirtió en un enorme éxito, vendiendo más de dos millones de copias. Realizó 160 grabaciones en total, muchas de las cuales estuvo acompañada por algunos de los grandes músicos de jazz de la época, incluidos Fletcher Henderson, Benny Goodman y Louis Armstrong. Sus canciones más notables incluyeron «Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do», «Careless Love Blues», «Empty Bed Blues», «Nobody Knows When You’re Down and Out» y «Gimme a Pigfoot . ”

El tema de Smith fue el material clásico del blues: pobreza y opresión, amor, traicionado o no correspondido, y aceptación estoica de la derrota a manos de un mundo cruel e indiferente. Era conocida por su rica voz de contralto y su impresionante intensidad emocional. La gran tragedia de su carrera fue que sobrevivió a la actualidad de su idioma. A finales de la década de 1920, sus ventas de discos y su fama disminuyeron con la Gran Depresión y a medida que las fuerzas sociales cambiaron la faz de la música popular y destacaron el realismo terrenal de los sentimientos que expresaba en su música. Su alcoholismo en aumento gradual hizo que los gerentes desconfiaran de involucrarla, pero no hay evidencia de que su capacidad real para cantar alguna vez haya disminuido.

Conocida en su vida como la «Emperatriz del Blues», Smith era una artista audaz y sumamente segura de sí misma que a menudo desdeñaba el uso de un micrófono y cuyo arte expresaba frustraciones y esperanzas. de toda una generación de afroamericanos. Apareció en una película corta, St. Louis Blues (1929), desde 2006 conservada en el Registro Nacional de Películas de la Biblioteca del Congreso de los Estados Unidos. La película, basada en la letra de la canción, que canta Smith, es el único metraje conocido de la cantante y muestra el poder emocional de su actuación. Murió a causa de las lesiones sufridas en un accidente de tráfico. Se dijo que, de haber sido blanca, habría recibido un tratamiento médico que habría le salvó la vida, y Edward Albee hizo de esto el tema de su obra La muerte de Bessie Smith (1960). Fue incluida tanto en el Salón de la Fama del Blues (1980), en su clase inaugural, como en el Salón de la Fama del Rock and Roll (1989).