H Inducción y modelado del diencéfalo

El diencéfalo constituye el núcleo central del prosencéfalo. de donde se evacúan las vesículas óptica y telencefálica (ver Sección I; Fig. 1). Se extiende desde el mesencéfalo hasta el límite anterior del encéfalo (región de la lámina terrninalis. El quiasma óptico. Y el hipotálamo retroquiasmático). En las etapas tardías de la placa neural, la mayor parte del diencéfalo se distingue del telencéfalo por la falta de expresión de BF 1 (Foxg1). Por el contrario, el territorio diencefálico rostral a la zona limitans intrathalamica (ZLI) se caracteriza por la expresión de BF2, otro factor de transcripción de hélice alada (Hatini, et al., 1994).

El diencéfalo consta de ambos dominios de la placa basal y alar (Fig. 1). La evidencia disponible sugiere que los tejidos de la placa basal son inducidos y modelados por señales mediadas por SHH que se originan en el mesendodermo axial (Ericson et al., 1995). Estas señales son transducidas en parte por genes homeobox de Nkx. Se sabe que al menos seis genes se expresan en el diencéfalo ventral: Nkx2.1. Nkx2.2. Nkx2.4. Nkx5. 1. Nkkx5.2. y Nkx6. 1 (Price, et al., 1992; Bober, et al., 1994; Rinkwitz-Brandt, et al., 1995; Shimamura, et al., 1995; Qiu, et al., 1998; Marcus, et al., 1999; O. Marín y JLR Rubenstein. Observaciones inéditas). Hasta la fecha, solo se han informado defectos hipotalámicos en ratones mutantes Nkx2.1. El análisis morfológico de estos mutantes revela que la mayor parte del hipotálamo ventral es irreconocible (Kimura, et al., 1996), y los estudios moleculares demuestran defectos de patrones tempranos (0. Marín y JLR Rubenstein. Observaciones no publicadas).

La transducción de la señal SHH en el diencéfalo está mediada por factores de transcripción de dedos de zinc Gli. Sin embargo, mientras que la mutación de Shh provoca la pérdida de una gran parte del hipotálamo (Chiang, et al., 1996), la mutación de genes Gli individuales es menos perjudicial. Por lo tanto. mientras que los ratones mutantes Gli2 tienen una pérdida variable de la pituitaria. Los mutantes dobles Gli 1: Gli2 carecen de pituitaria y muestran una expresión anormal de Shh y Nkx2.1 en el hipotálamo (Park, et al., 2000). Estos estudios sugieren que Gli 1 y Gli2 tienen funciones superpuestas que median la señalización de Shh en el diencéfalo. En apoyo del papel de los factores Gli en el desarrollo del diencéfalo, se requiere un homólogo de Gli2 para el desarrollo del hipotálamo postoptico y la pituitaria anterior en el pez cebra, basado en el análisis de mutantes you too (Karlstrom, et al., 1999) . Curiosamente. Fgf8 también se expresa en la región más anterior del diencéfalo ventral. donde puede participar en colaboración con Shh en el patrón del hipotálamo tuberal (Fig. 4; Ye, et al., 1998).

La inducción y el patrón del hipotálamo ventral están altamente relacionados con el desarrollo de la glándula pituitaria (revisado en Treier y Rosenfeld, 1996; Watkins-Chow y Camper, 1998; Dasen y Rosenfeld, 1999). La pituitaria consta de dos partes, adenohipófisis y neurohipófisis. La adenohipófisis se desarrolla a partir de la porción media de la cresta neural anterior y abarca la hipófisis anterior e intermedia. La neurohipófisis. por el contrario, se desarrolla a partir de la placa neural medial adyacente y comprende la pituitaria posterior (Couly y LeDouarin, 1985; revisado en Rubenstein, et al., 1998). Este tema se tratará en detalle en el capítulo 20.

El patrón dorsal y la regionalización del diencéfalo están mediados por miembros del TGF-β. Familias WNT y FGF. Al menos seis genes Wnt se expresan en dominios parcialmente superpuestos en el diencéfalo en desarrollo (Hollyday, et al., 1995). Wnt1, 3a, 4, 5a y 8b se expresan en una o dos subdivisiones caudales del diencéfalo alar en desarrollo, el sinencephalon (es decir, el pretecto) y el parencephalon posterior (es decir, el tálamo dorsal), pero no se extienden rostral al ZLI . A diferencia de. Wnt7b se expresa dorsalmente en el parencéfalo anterior (es decir, tálamo ventral). Wnt1: Los mutantes dobles Wnt3a tienen hipoplasia grave tanto del mesencéfalo como del prosencéfalo caudal (S. M. Lee y A. P. McMahon, comunicación personal). Además. Se ha demostrado que la función Wnt1 es necesaria para la expresión normal de Sim2 en el diencéfalo (Mastick, et al., 1996). Sim2 un homólogo murino del gen de un solo propósito de Drosophila. se expresa durante las primeras etapas de la regionalización diencefálica (Fan, et al., 1996).

El patrón AP del diencéfalo y la formación de los prosómeros es poco conocido. Existe evidencia de una transición importante en las propiedades de AP en la ZLI. una región limítrofe transversal entre los primordios del tálamo dorsal y ventral (Fig. 1; revisado en Puelles y Rubenstein, 1993; Rubenstein y Beachy, 1998).Caudal al ZLL, FGF8 puede inducir la expresión del gen homeobox engranado y puede transformar el tubo neural para convertirse en tejido del mesencéfalo y del cerebelo (Martínez, et al., 1999). Anterior al ZLI. FGF8 no induce tejidos del mesencéfalo / cerebelo, pero induce la expresión del marcador telencefálico BF 1 (Foxg 1: Shimamura y Rubenstein, 1997). A medida que madura el diencéfalo. los genes expresados en la placa basal se expresan dentro del ZLI (por ejemplo, Shh. Nkx2.2. y Sim1: Shimamura, et al., 1995; Fan, et al., 1996). sugiriendo que el ZLI se convierte en un centro de modelado en esta etapa. La expansión dorsal de Shh en el ZLI se acerca al techo diencefálico. donde se expresan Fgf8 y Bmp4 (Crossley, et al., 2001). Casi al mismo tiempo, genes como Gbx2 y Dlx2 se expresan en el tálamo dorsal (prosómero 2) y el tálamo ventral (prosómero 3), donde son necesarios para la diferenciación de estos primordios (Miyashita-Lin, et al., 1999; O . Marín. SA Anderson. Y JLR Rubenstein. Observaciones no publicadas).

Como en otras regiones del neuroeje, la expresión de Pax6 en el diencéfalo parece controlar ciertos aspectos del patrón dorsoventral y la regionalización. Por ejemplo, los marcadores ventrales del diencéfalo se expresan más dorsalmente de lo normal en mutantes Pax6 (Grindley, et al., 1997). Además. Los defectos en el establecimiento de límites moleculares transversales en el diencéfalo se encuentran en ausencia de la función Pax6 (Stoykova, et al., 1996, 1997; Grindley, et al., 1997; Mastick, et al., 1997; Warren y Price, 1997). El tálamo ventral parece estar más afectado que el tálamo dorsal o el pretectum en mutantes Pax6 (Stoykova, et al., 1996), posiblemente debido al agrandamiento anormal del ZLI en ausencia de mutantes Pax6 (Grindley, et al. , 1997).