Consulte el artículo de Parish, Hopewell y Hill et al

Estamos a punto de tener plasma elevado concentraciones de lipoproteína (a) como diana terapéutica para la enfermedad cardiovascular (ECV). Los estudios y metaanálisis recientes de grandes poblaciones, los estudios de asociación de todo el genoma y los estudios de aleatorización mendeliana han identificado la lipoproteína (a) elevada como un factor de riesgo causal e independiente de enfermedad coronaria y otros trastornos aterotrombóticos.1 La lipoproteína (a) elevada también es emergiendo como un factor de riesgo clave para la enfermedad de la válvula aórtica calcificada.2 Varias modalidades terapéuticas capaces de reducir la lipoproteína (a) están en el mercado o en ensayos clínicos.3 Sin embargo, persisten varios obstáculos. Más importante aún, no se ha demostrado directamente que la reducción de la lipoproteína (a) produzca un beneficio clínico y hasta qué punto la lipoproteína (a) debe reducirse para obtener tal beneficio. Más allá de esto, quedan preguntas fundamentales sin respuesta sobre cómo se establecen las concentraciones de lipoproteína (a) y los mecanismos subyacentes a los efectos de disminución de las lipoproteínas (a) de las terapias actuales. El artículo de Parish et al4 en este número, que describe un subestudio del Heart Protection Study 2 – Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) ensayo controlado aleatorio de niacina / laropiprant, arroja nueva luz interesante sobre el efecto de niacina en los niveles de lipoproteína (a), al tiempo que cristaliza algunos aspectos clave relacionados con el manejo clínico de la hiperlipoproteinemia de lipoproteína (a).

La lipoproteína (a) consiste en una partícula similar a una lipoproteína de baja densidad (LDL) unido por un solo enlace disulfuro a la única glicoproteína apolipoproteína (a) (apo). La apo (a) no solo confiere características estructurales y funcionales distintas a la lipoproteína (a), sino que también controla las tasas de síntesis y catabolismo de la lipoproteína (a) .5 El gen que codifica la apo (a), LPA, surgió por duplicación del gen que codifica el plasminógeno. , y de hecho apo (a) posee dominios homólogos a kringle IV (KIV) y kringle V, así como el dominio de proteasa del plasminógeno.6 Apo (a) carece de kringles I, II y III que se encuentran en el plasminógeno y en su lugar tiene 10 diferentes homólogos de KIV; de estos, 9 están presentes en una sola copia en todas las isoformas de apo (a), mientras que KIV2 está presente en diferentes números de repeticiones, que van desde 3 a > 40. Estas isoformas surgen de alelos de LPA de diferentes tamaños y están profundamente vinculadas a la variación en las concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a), con isoformas de apo (a) más pequeñas asociadas con niveles más altos de lipoproteína (a) .6 Se ha estimado que ≤ 70% de la variación en los niveles de lipoproteína (a) (que excede un rango de 1000 veces en la población) se explica por el tamaño del alelo LPA.6

Que el tamaño de la proteína apo (a) es un factor clave de la concentración plasmática Las concentraciones de lipoproteína (a) tienen una fuerte base biológica porque se ha demostrado directamente que las isoformas de apo (a) más grandes son secretadas de manera menos eficiente por los hepatocitos.7 Además, en estudios cinéticos humanos in vivo, la abundancia de especies de lipoproteínas (a) de diferentes tamaños se correlacionó con sus respectivas tasas de producción y no con sus tasas de aclaramiento.8 Si el tamaño del alelo LPA afecta la ECV independientemente de sus efectos sobre los niveles de lipoproteína (a) (es decir, son isoformas de lipoproteínas más pequeñas inherentemente más patógenas) sigue siendo un punto de controversia. Wever, un estudio reciente de aleatorización mendeliana informó que un mayor número de repeticiones de LPA KIV2 protegía contra el infarto de miocardio incluso después del ajuste de los niveles de lipoproteína (a) y que un polimorfismo de un solo nucleótido asociado con isoformas más grandes pero no niveles más bajos de lipoproteína (a) protegía contra el infarto de miocardio10; En conjunto, estos hallazgos sugieren que el tamaño pequeño de la isoforma es un factor de riesgo independiente y causal de enfermedad coronaria. Sin embargo, la importancia del tamaño de la isoforma en el manejo clínico de la hiperlipoproteinemia de lipoproteína (a) permanece sin explorar. Cabe destacar que la arquitectura genética del locus LPA, incluida la distribución de frecuencia de los alelos LPA y los niveles de lipoproteína (a) asociados con estos alelos, varía entre los diferentes grupos étnicos.11

Se han aplicado varias terapias demostrado que reduce las concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a). Los más eficaces son los oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm de LPA, que pueden reducir la lipoproteína (a) en ≤ 90% .12 Otras terapias reducen la lipoproteína (a) en menor grado, afectan los niveles de otras lipoproteínas vinculadas a la ECV y tienen mecanismos de acción no caracterizados o controvertidos. secreción de lipoproteínas que contienen apoB.3 Finalmente, está la niacina, que puede disminuir la lipoproteína (a) ≤ 30%, además de sus efectos saludables sobre el colesterol LDL y el colesterol HDL.3 Se ha demostrado que la niacina regula a la baja la actividad transcripcional del promotor de LPA13 y también puede afectar la producción de apoB100 presente en la lipoproteína (a) .14

Aunque la niacina se había sugerido previamente como una terapia para reducir la lipoproteína (a) en individuos de alto riesgo con lipoproteína (a) elevada, 15 los resultados negativos de 2 grandes ensayos clínicos de formulaciones de niacina de liberación prolongada militan en contra de esta estrategia.3 No obstante, el gran tamaño y la alta calidad de estos ensayos han brindado la oportunidad de abordar cuestiones relevantes para la lipoproteína (a).

El AIM -HIGH (Intervención de aterotrombosis en el síndrome metabólico con HDL bajo / Triglicéridos altos: Impacto en los resultados de salud global) aleatorizó a los participantes con ECV existente y colesterol HDL bajo para recibir simvastatina más niacina de liberación prolongada o simvastatina más placebo.16 El ensayo se detuvo anticipadamente por falta de eficacia. En un subanálisis, 17 se encontró que la lipoproteína (a) elevada predijo el riesgo de eventos cardiovasculares en ambos brazos de tratamiento. Sin embargo, no pudo demostrar que los individuos con niveles elevados de lipoproteína (a) obtengan beneficios de la niacina, de acuerdo con el resultado negativo general del estudio.17

Otro gran ensayo de estatinas fue el estudio HPS2-THRIVE, que incluyó a sujetos con ECV preexistente y, después de un período de preinclusión con un régimen estandarizado para reducir el colesterol LDL que incluía simvastatina más o menos ezetimiba, asignó al azar a los sujetos a niacina / laropiprant o placebo mientras se mantenía la terapia con estatinas / ezetimiba.18 Este ensayo también , no encontró ningún beneficio con la niacina, después de una mediana de 4 años de seguimiento. Hasta donde sabemos, si la lipoproteína (a) elevada predijo eventos posteriores en esta población y si la niacina / laropiprant alteró esta propensión, aún no se ha abordado. Sin embargo, Parish et al4 han publicado un interesante subestudio en el que investigaron el grado de disminución de lipoproteínas (a) por niacina / laropiprant y abordaron el impacto de los niveles de lipoproteína (a) y tamaños de isoformas en la disminución.

Es importante destacar que , Parish et al utilizaron los métodos actuales «estándar de oro» no solo para medir las concentraciones plasmáticas de lipoproteína (a) sino también el tamaño de las isoformas de apo (a). El primero utilizó 2 métodos inmunoquímicos diferentes (dependiendo de si se midieron las muestras iniciales o durante el tratamiento ). Uno fue el ensayo doble monoclonal desarrollado e implementado en los Laboratorios de Investigación de Lípidos del Noroeste y considerado libre de cualquier sesgo dependiente de isoformas. El otro fue el ensayo inmunoturbidométrico Denka Seiken, en el que dicho sesgo se minimiza. Es importante destacar que la naturaleza de los análisis no sólo descartó el sesgo que surge de los diferentes ensayos utilizados, sino que los autores también validaron la concordancia entre los 2 métodos en un gran subconjunto de muestras. Para el tamaño de la isoforma apo (a) s, los autores utilizaron electroforesis en gel de agarosa-dodecilsulfato de sodio en muestras de plasma reducido seguido de análisis de transferencia Western con un anticuerpo monoclonal anti-apo (a). Esta técnica produce no solo el tamaño de la isoforma apo (a) a un solo nivel de resolución de KIV, sino que también identifica ambos productos génicos de LPA (si 2 son detectables) e indica su abundancia relativa. Este método es muy superior a los métodos basados en PCR en tiempo real que se utilizan para la determinación del tamaño del alelo LPA en estudios genéticos grandes, que solo son capaces de proporcionar la suma de 2 tamaños de alelos LPA y, por lo tanto, son mucho menos informativos y específicos.

Parish et al evaluaron el efecto de la niacina en una submuestra de 3978 participantes extraídos del Reino Unido y China, en los que estaban disponibles muestras de referencia y de seguimiento de 1 año. Encontraron que la niacina / laropiprant reducía la lipoproteína (a) en un promedio de 31% (12 nmol / L). Sin embargo, el grado de disminución se vio dramáticamente afectado por el nivel de lipoproteína (a) inicial y el tamaño de la isoforma de apo (a) predominante. Por ejemplo, en el quintil más bajo de concentración de lipoproteína (a), hubo una reducción del 36% (reducción absoluta de 1 nmol / L), mientras que en el quintil más alto, las reducciones correspondientes fueron del 18% y 34 nmol / L. Para aquellos en el quintil más alto de tamaño de isoforma de apo (a) (que corresponde a los niveles más bajos de lipoproteínas), las reducciones fueron 50% y 4 nmol / L, y en el quintil más bajo, fueron 16% y 30 nmol / L. En resumen, aquellos con los niveles más altos de lipoproteína (a) y los tamaños de isoformas más pequeños experimentaron las reducciones porcentuales más pequeñas pero las reducciones absolutas más altas. Tales hallazgos no son inesperados porque los inhibidores de PCSK9, por ejemplo, tienen efectos similares.19 Por otro lado, en el ensayo AIM-HIGH, la niacina de liberación prolongada redujo la lipoproteína (a) a un mayor porcentaje cuando la lipoproteína (a) estaba elevada ( 20%, 39% y 64% de disminución en los percentiles 50, 75 y 90, respectivamente).17

Sin embargo, cuando Parish et al examinaron la contribución relativa de la lipoproteína (a) y la isoforma apo (a) de referencia a estas tendencias, obtuvieron un resultado sorprendente. Descubrieron que se debía casi en su totalidad al tamaño de la isoforma de la apo (a), y que la lipoproteína (a) de la línea de base solo desempeñaba un papel mínimo. Dada la fuerte asociación entre los niveles de lipoproteína (a) y el tamaño de la isoforma de apo (a), se podría haber esperado que ambos contribuyesen o que sus contribuciones fueran indistinguibles.

Vale la pena señalar que un modelo completamente diferente El resultado se encontró con la reducción del colesterol LDL por niacina / laropiprant. Aquí, hubo una tendencia hacia mayores reducciones absolutas en los quintiles más altos del colesterol LDL inicial, pero las reducciones porcentuales fueron las mismas en todos los quintiles.

Los hallazgos de este estudio HPS2-THRIVE indican que hay una componente, probablemente al nivel del tamaño del alelo LPA, subyacente al grado de disminución de las lipoproteínas (a) evocado por niacina / laropiprant. Por consiguiente, la respuesta de los niveles de lipoproteína (a) a niacina / laropiprant no puede predecirse únicamente considerando los niveles de lipoproteína (a) de referencia. Dicho de otra manera, si 2 individuos tienen los mismos niveles de lipoproteína (a), el individuo con la lipoproteína (a) más pequeña podría ser más resistente a la terapia para disminuir las lipoproteínas (a), al menos con niacina / laropiprant. Queda por ver si este aparente efecto farmacogenético es generalizable a través de más modalidades de disminución de lipoproteínas (a).

Un aspecto informativo adicional del estudio de Parish et al fue la inclusión de ambos blancos (de los Estados Unidos Reino) y sujetos chinos. Los sujetos chinos tenían niveles más bajos de lipoproteína (a) e isoformas de apo (a) más grandes en general, pero tenían niveles más altos de lipoproteína (a) para una isoforma dada en el rango de tamaño medio (≈18-27 repeticiones KIV). Además, estas isoformas más grandes se asociaron con un mayor grado de disminución de niacina / laropiprant en los sujetos chinos. Estos hallazgos subrayan un impacto genético potencial en las respuestas de los niveles de lipoproteína (a) a la intervención farmacológica.

El mecanismo subyacente a las observaciones informadas en el estudio HPS2-THRIVE aún no se ha descubierto. Dado el efecto aparente de la niacina en la transcripción del gen LPA, 13 es posible que exista una variante de secuencia en el promotor LPA, en una región que alberga elementos sensibles al cAMP implicados en la regulación de la niacina o en cualquier otro lugar, que esté en desequilibrio de ligamiento con ciertos LPA de diferente tamaño. alelos. También es posible que el efecto de la niacina sobre la secreción de lipoproteínas que contienen apoB100 pueda desempeñar un papel, por analogía con los efectos de mipomersen y lomitapida sobre los niveles de lipoproteína (a) 3; tal efecto requeriría una dependencia basada en el tamaño de la isoforma de las interacciones apo (a) / apoB100, como se ha postulado.20

La relevancia clínica última de los hallazgos de Parish et al no está clara. Es poco probable que se recomiende la niacina como terapia para reducir las lipoproteínas (a), a menos que un análisis adicional de los datos de HPS2-THRIVE revele que los niveles altos de lipoproteína (a) predicen un beneficio clínico de la administración de niacina. Para que un médico considere el tamaño de la isoforma de la apo (a) al tomar decisiones sobre el tratamiento, los fenotipos de las lipoproteínas (a) deben evaluarse mediante la técnica de Western blot / gel de agarosa-dodecilsulfato de sodio, un método especializado disponible en solo un puñado de laboratorios de investigación en todo el país. mundo. Incluso entonces, los presentes hallazgos deben considerarse en el contexto del supuesto objetivo del tratamiento para la hiperlipoproteinemia de lipoproteína (a), que es reducir la lipoproteína (a) a un nivel por debajo del cual se mitiga el riesgo cardiovascular. El metanálisis de estudios poblacionales de la Colaboración de Factores de Riesgo Emergente sugiere que el riesgo se vuelve significativo solo > 50 mg / dL (≈125 nmol / L) .1 Por lo tanto, solo los pacientes con lipoproteínas ( a) niveles por encima de este serían candidatos para la terapia de reducción de lipoproteínas (a), y el objetivo del tratamiento se correspondería con un valor < 125 nmol / L, independientemente de la isoforma apo (a) Talla. Como siempre, queda por demostrar directamente que reducir las lipoproteínas (a) previene los eventos cardiovasculares; con agentes efectivos para disminuir las lipoproteínas (a) en la clínica y en el horizonte, las preguntas planteadas por el trabajo de Parish et al pronto podrían ser respondidas.

Notas al pie