¿Está seguro de que el paciente tiene un feocromocitoma o paraganglioma?

Los feocromocitomas y paragangliomas son lesiones neoplásicas que se originan en células ganglionares del sistema nervioso autónomo. Los feocromocitomas se localizan en la médula suprarrenal. Los paragangliomas simpáticos se encuentran principalmente en el abdomen. Los paragangliomas parasimpáticos se encuentran en el área de la cabeza y el cuello.

Los síntomas clásicos son hechizos y están causados por oleadas de catecolaminas, que provocan palpitaciones episódicas, dolor de cabeza, palidez, transpiración y ansiedad. Los signos son taquicardia, hipertensión. Estos episodios duran minutos (no segundos) a horas y, a veces, los síntomas son constantes. La mayoría de los feocromocitomas causarán algún grado de síntomas y signos. Sin embargo, los paragangliomas de cabeza y cuello suelen ser clínicamente silenciosos y causan principalmente problemas de crecimiento local. Por tanto, están presentes con síntomas compresivos (p. Ej., Tinnitus, parálisis nerviosa). En ocasiones, los feocromocitomas también pueden presentarse como hallazgos incidentales en imágenes transversales.

Actualmente, la principal prueba de detección para pacientes con signos o síntomas clínicos sospechosos son los niveles de metanefrina y normetanefrina en orina o plasma.

¿Qué más podría tener el paciente?

En el contexto de síntomas típicos de hechizos y niveles elevados de metanefrina y / o normetanefrina, un tumor típico observado en las imágenes hace que el diagnóstico sea sencillo. Sin embargo, cada uno de estos hallazgos (síntomas, hormonas elevadas y masa suprarrenal) tiene un diagnóstico diferencial único.

Síntomas parecidos a hechizos

Tumores neuroendocrinos: los episodios suelen ser secos y el rubor es más prominente que la palidez. Los tumores neuroendocrinos y carcinoides a menudo causan diarrea, que es inusual en el feocromocitoma.

Menopausia: el rubor de la menopausia es mucho más corto (segundos) que en el feocromocitoma.

Ansiedad: los síntomas de ansiedad y feocromocitoma son difícil de diferenciar. Una historia psiquiátrica detallada puede resultar útil. Además, la ansiedad rara vez es el síntoma predominante del que se quejan los pacientes; es secundario. Los pacientes se quejarán más bien de palpitaciones, latidos cardíacos fuertes, etc.

Tumor suprarrenal

El diagnóstico diferencial de los tumores suprarrenales es amplio. Los tumores corticales funcionales pueden diferenciarse por síndromes clínicos por exceso de cortisol, andrógenos o mineralocorticoides. Otros tumores de las glándulas suprarrenales incluyen neuroblastomas, ganglioneuromas, metástasis, mielolipoma, linfoma y sarcoma. Los feocromocitomas casi siempre muestran atenuación en las tomografías computarizadas sin contraste de > 20 HU y son muy brillantes en las imágenes de resonancia magnética ponderadas en T2.

Niveles elevados de metanefrina y normetanefrina

En la mayoría de los pacientes con feocromocitoma, los niveles de metanefrina y normetanefrina están elevados > 4 veces el rango normal. Los niveles de normetanefrina y metanefrina suelen estar levemente elevados en pacientes con hipertensión esencial. Los niveles de normetanefrina están significativamente elevados en pacientes tratados con fármacos antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la captación de serotonina y noradrenalina. La apnea obstructiva del sueño causa aumentos regulares de catecolaminas y metanefrinas elevadas, y las normetanefrinas están presentes en las recolecciones de orina de 24 horas.

Pruebas de laboratorio e imágenes clave

Laboratorio

Tradicionalmente, las catecolaminas (epinefrina y norepinefrina, así como sus productos de degradación, ácido homovanílico (HVA) y ácido vanililmandélico (VMA) en sangre y orina) se han utilizado en la evaluación de feocromocitomas. Sin embargo, la medición de estas hormonas se ha vuelto obsoleta con la llegada de las mediciones de metanefrina y normetanefrina. Las secreciones de estas sustancias derivadas de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) de un tumor son bastante constantes y no episódicas por naturaleza; por lo tanto, los niveles plasmáticos fluctúan menos.

Si bien la sensibilidad y la especificidad de las metanefrinas en orina frente a las plasmáticas varían mínimamente, la mayoría de los centros prefieren las metanefrinas libres de plasma como herramienta de detección, seguida de la confirmación en orina de 24 horas. La interpretación depende de la probabilidad previa a la prueba, que difiere significativamente según la verificación del paciente. Para pacientes con hipertensión (bajo nivel de sospecha), los niveles deben elevarse de 2 a 4 veces. Sin embargo, cualquier elevación por encima del rango normal (especialmente metanefrina) es preocupante en un paciente con un tumor suprarrenal con características de imagen de un feocromocitoma o un síndrome familiar que predispone al desarrollo de feocromocitoma (alto nivel de sospecha).

Normetanefrina los niveles están significativamente elevados en pacientes tratados con fármacos antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la captación de serotonina y noradrenalina. Es posible que sea necesario guardar estas sustancias para repetir la prueba. La apnea obstructiva del sueño provoca oleadas regulares de catecolaminas y metanefrinas elevadas, y las normetanefrinas están presentes en las recolecciones de orina de 24 horas.

La cromogranina A puede ser útil para corroborar aún más el diagnóstico de un feocromocitoma.

Los cambios de laboratorio inespecíficos pueden incluir hiperglucemia.

Imágenes

Solo después de la confirmación bioquímica de un feocromocitoma se realizan estudios de imagen. La imagen inicial principal es una imagen transversal por CT o MRI. En la tomografía computarizada, la mayoría de los feocromocitomas tienen una atenuación de > 20 HU (sin realce) y muestran un lavado retrasado (< 60% absoluto y < 40% relativo). La mayoría de los feocromocitomas aparecerán no homogéneos, pueden tener partes quísticas, así como áreas de necrosis y hemorragia, así como calcificaciones. En la resonancia magnética, los feocromocitomas suelen aparecer brillantes en las imágenes potenciadas en T2.

Las imágenes funcionales con metayodobencilguanidina (MIBG), octreótido o tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) se pueden considerar en los casos en que una metástasis -Es necesario evaluar o realizar un seguimiento del feocromocitoma suprarrenal. El uso principal de estas modalidades de imagen radica en evaluar la extensión total de la enfermedad después de que se haya realizado el diagnóstico inicial de un feocromocitoma o paraganglioma. Estas modalidades no sirven para encontrar un feocromocitoma «oculto».

Otras pruebas que pueden resultar útiles para el diagnóstico

Cada paciente con un feocromocitoma o paraganglioma necesitará una evaluación completa para posible predisposición hereditaria. Los antecedentes familiares, los antecedentes médicos personales, la localización del tumor, el perfil bioquímico y la multifocalidad son útiles para determinar el síndrome subyacente más probable. Para una evaluación genética, el paciente debe ser derivado a un asesor genético y un genetista clínico o endocrinólogo con experiencia en genética endocrina .

Los principales síndromes a tener en cuenta son:

Síndrome de paraganglioma hereditario: causado por mutaciones en genes de las subunidades del complejo succinato deshidrogenasa.

SDHB (succinato subunidad del complejo deshidrogenasa B): los pacientes se presentan principalmente con paragangliomas abdominales, que a menudo son secretores de noradrenalina. Se ha observado un mayor porcentaje de paragangliomas y feocromocitomas relacionados con SDHB. encontrado para ser maligno. Los pacientes con mutaciones en SDHB tienen riesgo de desarrollar otros tumores.

SDHD (subunidad D del complejo succinato deshidrogenasa): estas mutaciones predisponen más bien a los paragangliomas de cabeza y cuello, que a menudo no son funcionales.

SDHC (subunidad C del complejo succinato deshidrogenasa): la mayoría de estos tumores se presentan en el área de la cabeza y el cuello y, a menudo, no son funcionales.

Otras mutaciones (SDHA, SDHAF2) son mucho más raras y su fenotipo aún no está bien evaluado.

Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL)

La VHL causada por mutaciones en el gen VHL predispone a hemangioblastoma del SNC, columna vertebral y retina, carcinoma de células renales , tumores pancreáticos neuroendocrinos y quísticos y tumores del saco endolinfático. En ocasiones, VHL puede presentarse con feocromocitoma bilateral en ausencia de cualquier otra expresión de la enfermedad. Estos tumores casi siempre se localizan en la glándula suprarrenal y producen noradrenalina.

Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2)

MEN2 se presenta con menos frecuencia con feocromocitoma, pero más comúnmente con cáncer de tiroides medular . Los feocromocitomas se presentan en ~ 50% de los pacientes con MEN2 y siempre se localizan en la glándula suprarrenal y producen epinefrina.

Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

El diagnóstico clínico de NF1 suele estar presente o puede realizarse en el momento del diagnóstico de un feocromocitoma. La NF1 rara vez se confirma genéticamente ya que la secuenciación del gen NF1 es engorrosa.

Otros (mutaciones TMEM127, MAX)

El fenotipo de estas mutaciones genéticas aún no está bien descrito, pero ambos parecen predisponer más al feocromocitoma que al paraganglioma.

Manejo y tratamiento de la enfermedad

Hipertensión con feocromocitoma

Por lo general, la urgencia hipertensiva se define como presión arterial > 220 mmHg / > 120 mmHg. Cuando hay daño concomitante de órganos diana (p. Ej., Alteraciones visuales, confusión, hematuria), se denomina emergencia hipertensiva. Si la urgencia o emergencia hipertensiva es causada por oleadas de catecolaminas de un feocromocitoma, el tratamiento preferido es el bloqueo α oral (u ocasionalmente IV), utilizando fentolamina reversible (1 a 5 mg repetidos cada 15 min según sea necesario) o fenoxibenzamina irreversible (1 mg / kg en infusión durante al menos 2 h). Nunca es apropiado iniciar el bloqueo β primero o solo debido a los efectos α sin oposición resultantes y la posibilidad de una crisis hipertensiva.

Todo paciente con un feocromocitoma o paraganglioma debe iniciar un tratamiento antihipertensivo hasta la cirugía definitiva. es posible, independientemente de la presencia de hipertensión.Tradicionalmente, se ha utilizado la carga de fenoxibenzamina, comenzando por la noche con 10 mg y luego aumentando en 10 mg todos los días o en días alternos hasta que la hipertensión esté controlada y el paciente desarrolle congestión nasal y edema. La ingesta de sal y líquidos debe ser generosa durante este período. Alternativamente, se puede utilizar la titulación de doxazosina u otro bloqueador α reversible. Otra alternativa es el uso de antagonistas del calcio.

Después de 1 a 2 semanas de bloqueo α, generalmente es seguro agregar un bloqueador β, como metoprolol, que tiene como objetivo una frecuencia cardíaca de ~ 60 / min. El inicio de suficiente α- & β-bloqueo controla la presión arterial del paciente y previene los efectos de los aumentos repentinos de catecolaminas (p. Ej., Accidente cerebrovascular) durante la anestesia y la cirugía.

Cirugía del feocromocitoma

La cirugía es la única terapia curativa para el feocromocitoma. El control prequirúrgico de la presión arterial es un requisito previo necesario. Los feocromocitomas pequeños se pueden extirpar por laparoscopia. Para tumores más grandes, se recomienda la linfadenectomía concurrente para evaluar la extensión locorregional.

Feocromocitoma metastatizado

El único signo definitivo de malignidad de los feocromocitomas y paragangliomas es la presencia de metástasis. La terapia para los tumores metastatizados es en gran parte experimental e idealmente debería tener lugar en el contexto de un ensayo clínico. La mayoría de los feocromocitomas metastásicos son de crecimiento lento y, a menudo, pueden observarse y tratarse solo sintomáticamente (α- & β-bloqueo) sin tratamiento definitivo contra el cáncer. La terapia definitiva contra el cáncer puede iniciarse cuando se observa progresión bioquímica (p. Ej., Metanefrina, normetanefrina en orina, cromogranina A sérica), crecimiento tumoral o nuevas metástasis.

Tradicionalmente, la quimioterapia citotóxica combinada con ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina ( CVD) se ha utilizado con una respuesta bioquímica de hasta el 70%. Recientemente, la terapia con I-131-MIBG (metayodobencilguanidina) ha surgido como una verdadera alternativa, que puede ser específicamente beneficiosa en algunas de las variantes hereditarias. Los estudios actuales están evaluando la terapia dirigida con inhibidores de la tirosina quinasa y otros regímenes citotóxicos.

¿Cuál es la evidencia? / Referencias

Eisenhofer, G. «Detección de feocromocitomas y paragangliomas». Curr Hypertens Rep .vol. 14. 2012. pp. 130-7. (Revisión)

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