Introducción

El espino amarillo es un miembro de Elaeagnaceae. Actualmente se cultiva a escala de producción, principalmente en Rusia y China, y en un número creciente de variedades en todo el mundo (es decir, Finlandia, Alemania y Estonia).

Tanto in vitro como humana y animal Los estudios in vivo sobre el espino amarillo han encontrado una variedad de sustancias químicas bioactivas en sus hojas, raíces, semillas y bayas, conocidas como seaberry o piña siberiana, así como el aceite extraído de ellas; estos compuestos exhiben una amplia gama de actividades antiinflamatorias, anticancerígenas, antioxidantes y antiateroscleróticas (Zeb, 2006; Basu et al., 2007; Kumar et al., 2011; Suryakumar y Gupta, 2011; Xu et al., 2011; Christaki, 2012; Teleszko et al., 2015; Olas, 2016; Ulanowska et al., En prensa). Varios oligoelementos y vitaminas (especialmente A, C y E), lípidos, carotenoides, aminoácidos, ácidos grasos insaturados y compuestos fenólicos que se encuentran en las bayas se presentan en la Tabla 1 (Olas, 2016; Gradt et al., 2017; Ulanowska et al., En prensa). Su concentración en las bayas depende del clima, el tamaño, la madurez de la planta y el procedimiento utilizado para procesar y almacenar el material vegetal (Fatima et al., 2012; Malinowska y Olas, 2016). Gao y col. (2000) informan cambios en las propiedades antioxidantes, así como otros tipos de actividad biológica, en las bayas de espino amarillo durante la maduración, que se correlacionaron fuertemente con el contenido de compuestos fenólicos totales y ácido ascórbico. Además, la actividad antioxidante del extracto lipofílico aumentó significativamente y se correspondió con el aumento del contenido total de carotenoides.

Una gran cantidad de ingredientes saludables se encuentran no solo en las frutas crudas, sino también en una variedad de preparaciones como mermeladas, jugos, mermeladas o tinturas. Las bayas de espino amarillo también se pueden utilizar para hacer pasteles y licores (Li y Hu, 2015). Hu (2005) informa que la semilla de espino amarillo se puede usar para hacer aceite y las hojas se pueden usar para hacer té. Mientras que los tés hechos con semillas tienen propiedades laxantes y ayudan a perder peso, las infusiones de las hojas tienen propiedades antidiarreicas; Además, los tés de frutas fortalecen el sistema inmunológico y muestran actividad contra las enfermedades de la piel (Frohne, 2010; Sarwa, 2001).

Las propiedades positivas y únicas del espino amarillo se conocen desde al menos el siglo VII. BC (Suryakumar y Gupta, 2011; Li y Hu, 2015). La planta se usó no solo en medicina natural, sino también en medicina veterinaria como un medio para aliviar la helmintiasis en caballos y proporcionarles más masa y un pelaje hermoso y brillante. Actualmente, sus productos se utilizan en muchas industrias, especialmente la farmacéutica, cosmética y alimentaria, pero también como elemento decorativo, como leña, o incluso como herramienta para la rehabilitación de zonas degradadas. Según los registros históricos, el espino amarillo se utilizó por primera vez como fármaco en China y, en tiempos más modernos, la planta se incluyó formalmente en la Farmacopea China en 1977 (The State of Pharmacopoeia Commission of PR China, 1977).

Los estudios modernos han demostrado que las partes del espino amarillo pueden servir como remedios naturales para las enfermedades cardiovasculares, así como las enfermedades de la piel, el hígado y el estómago. El potencial terapéutico de sus compuestos bioactivos se demuestra en la Tabla 2. Este artículo de revisión resume el conocimiento actual sobre los diferentes órganos del espino amarillo y analiza si pueden representar una «media dorada» para el tratamiento del cáncer. Es importante tener en cuenta que la fuente de información para este artículo se deriva no solo de modelos in vitro, sino también de modelos in vivo.

Actividad anticancerígena del espino amarillo

Se ha descubierto que varios fitofármacos, en particular compuestos fenólicos como proantocianidinas, curcumina y resveratrol, ofrecen beneficios significativos en la quimioprevención del cáncer (Barrett, 1993; Bagchi y Preuss, 2004; Bagchi et al., 2014; Shanmugam et al., 2015; Ko et al., 2017) y radioterapia (Cetin et al., 2008). Está bien documentado ted que una mayor ingesta dietética de compuestos fenólicos, especialmente procianidinas y flavonoides, se asocia con un menor riesgo de cáncer (Barrett, 1993; Bagchi y Preuss, 2004; Duthie y col., 2006; Zafra-Stone y col., 2007; Cetin y col., 2008; Seeram, 2008; Bagchi y col., 2014; Chen y col., 2014; Wang et al., 2014; Giampieri et al., 2016; Kristo et al., 2016).El espino amarillo posee una amplia gama de actividades biológicas y farmacológicas, incluidas propiedades anticancerígenas. Aunque los mecanismos moleculares subyacentes a ellos siguen sin estar claros, se sabe que estos compuestos están presentes en diferentes órganos y sus productos, especialmente en el jugo y el aceite (Xu et al., 2011). La actividad antitumoral del espino amarillo se puede atribuir a compuestos antioxidantes, particularmente compuestos fenólicos como flavonoides, incluyendo kaempferol, quercetina e isorhamnetina; estos protegen a las células del daño oxidativo que puede conducir a mutaciones genéticas y al cáncer (Christaki, 2012).

Estudios in vitro

Varios estudios in vitro han demostrado que el espino amarillo tiene actividad anticancerígena . Por ejemplo, Zhang et al. (2005) investigaron cambios en la expresión de genes relacionados con la apoptosis en la línea celular de carcinoma de mama humano Bcap-37 inducidos por flavonoides de semillas de espino amarillo. Su análisis bioinformático encontró que la expresión de 32 genes analizados, incluidos CTNNB1, IGFBP4, GADD34 y caspasa 3, asociados con la apoptosis de las células Bcap-37, estaba influenciada por el tratamiento con flavonoides.

Teng et al. (2006) encontraron que la isorhamnetina (3′-metoxi-3,4′5,7-tetrahidroxil flavona; un flavonoide aislado del espino amarillo) tiene efectos citotóxicos contra las células del carcinoma hepatocelular humano (BEL-7402), con un IC50 de aproximadamente 75 μg / ml después de 72 h de tratamiento. Li y col. (2015) también encontraron que la isorhamnetina tiene efectos antiproliferación en las células de cáncer de pulmón in vitro cuando se aplica en concentraciones que van de 10 a 320 μg / ml, e in vivo en ratones C57BL / 6 cuando se administra por vía oral (50 mg / kg / d) durante 7 días. Los autores sugieren que el mecanismo de acción de la isorhamnetina puede implicar la apoptosis de células inducida por la regulación negativa de los oncogenes y la regulación positiva de los genes apoptóticos. Otras observaciones mostraron que la isorhamnetina suprime la proliferación de células de las líneas celulares de cáncer colorrectal humano (HT-29, HCT 116 y SW480), induce la detención del ciclo celular en la fase G2 / M y suprime la proliferación celular al inhibir la PI3K-Akt -vía mTOR. Además, la isorhamnetina redujo los niveles de fosforilación de la proteína Akt (Ser473), fosf-p70S6 quinasa y fosf-4E-BP1 (t37 / 46), y mejoró la expresión de la proteína ciclina B1 a concentraciones de 20 y 40 μM (Li et al., 2014).

En un estudio sobre células de cáncer de mama humano MDA-MB-231, Wang et al. (2014) observaron que las procianidinas de espino amarillo aisladas de las semillas tienen efectos inhibidores sobre la sintasa de ácidos grasos (FAS): una enzima clave para la biosíntesis de novo de ácidos grasos de cadena larga, cuyos niveles altos se encuentran en las células cancerosas. Esta inhibición dependía de la dosis a concentraciones que oscilaban entre 0 y 0,14 µg / ml. Una concentración de 0,087 μg / ml inhibió el 50% de la actividad de FAS. Además, el crecimiento celular se suprimió mediante el tratamiento con procianidinas de espino amarillo a concentraciones entre 10 y 60 μg / ml. Además, se encontró que las procianidinas probadas inducen la apoptosis celular de una manera dependiente de la dosis. Los autores sugieren que estas procianidinas pueden inducir la apoptosis de las células MDA-MB-231 inhibiendo la actividad intracelular de FAS.

Olsson et al. (2004) compararon el efecto de 10 extractos diferentes de frutas y bayas, incluidas las bayas de espino amarillo, sobre la proliferación de células cancerosas de semicolón HT29 y células cancerosas de mama MCF-7. Observaron que el espino amarillo tenía el mayor efecto de inhibición de la proliferación de células HT29 y MCF-7 en sus dos concentraciones administradas más altas (0,25 y 0,5%). Los autores sugieren que la inhibición de la proliferación de células cancerosas se correlacionó con las concentraciones de carotenoides y vitamina C. Además, proponen la presencia de una acción sinérgica entre carotenoides, vitamina C y antocianinas. Además, McDougall et al. (2008) señalan que el extracto de baya de espino amarillo poseía efectos ligeramente antiproliferativos contra las células cancerosas de cuello uterino y semicolon cultivadas in vitro.

Boivin et al. (2007) determinaron la actividad antiproliferativa de los jugos de 13 tipos de bayas, incluido el espino amarillo, en concentraciones de 10 a 50 μg / ml contra cinco líneas de células cancerosas in vitro: AGS: adenocarcinoma de estómago, ACF-7: adenocarcinoma de glándula mamaria, PC-3: adenocarcinoma de próstata, Caco-2: adenocarcinoma colorrectal y MDA-MB-231: adenocarcinoma de glándula mamaria. Se descubrió que el jugo de bayas de espino amarillo, como los jugos de mora y chokeberry negro, tenía propiedades antiproliferativas. Sin embargo, no se encontró correlación entre las propiedades antiproliferativas de los jugos de bayas y su capacidad antioxidante, y la inhibición de la proliferación de células cancerosas por los jugos no involucró apoptosis dependiente de caspasa. A pesar de esto, se observó la supresión de la activación inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF) del factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NFκB).

Recientemente, Guo et al.(2017) estudiaron la composición fitoquímica de las bayas de cuatro subespecies diferentes de espino amarillo, así como sus propiedades antioxidantes y antiproliferativas contra las células de cáncer de hígado humano HepG2 in vitro: H. rhamnoides L. subsp. sinensis (Sinensis), H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis (Yunnanensis), H. rhamnoides L. subsp. mongolica (Mongolica) y H. rhamnoides L. subsp. turkestanica (Turkestanica). De estas subespecies, H. rhamnoides L. subsp. sinensis demostró el mayor contenido fenólico total y la correspondiente actividad antioxidante total, mientras que las mayores propiedades antioxidantes y antiproliferativas celulares se observaron en H. rhamnoides L. subsp. yunnanensis. Estas propiedades se atribuyeron a la acción de ácidos fenólicos y agliconas flavonoides.

Zhamanbaeva et al. (2014) estudiaron los efectos del extracto de etanol de hojas de espino amarillo sobre el crecimiento y la diferenciación de las células de leucemia mieloide aguda humana (KG-1a, HL60 y U937). Aunque se descubrió que un extracto de planta inhibe el crecimiento celular según la cepa celular y la dosis del extracto, el estudio no identifica el contenido químico del extracto probado. Utilizaron tres concentraciones del extracto: 25, 50 y 100 μg / ml. Los hallazgos sugieren que el efecto antiproliferativo del extracto de espino amarillo sobre las células de leucemia mieloide aguda se determinó parcialmente mediante la activación del punto de control de la fase S, que probablemente condujo a la desaceleración del ciclo celular y la inducción de la apoptosis.

En otros lugares, Zhamanbayeva y col. (2016) estudiaron la actividad antiproliferativa y potenciadora de la diferenciación de varios extractos de plantas (10-100 μg / ml), incluido el extracto de agua y etanol de hojas de espino amarillo: se encontró que tenía un contenido total de polifenoles de aproximadamente 46 mg de GA equivalente / g de extracto seco, contenido total de flavonoides de aproximadamente 23 mg de equivalente de quercetina / g de extracto seco. Los autores observaron que los extractos probados, incluido el extracto de espino amarillo, redujeron el crecimiento y la viabilidad de las células de leucemia mieloide aguda; además, a dosis no citotóxicas, también potenciaron la diferenciación celular inducida por una concentración baja de 1α, 25-dihidroxivitamina D3, de una manera dependiente del tipo celular. Además, los extractos probados inhibieron fuertemente la peroxidación lipídica microsomal y protegieron a los eritrocitos normales contra el choque hipoosmótico.

Un estudio reciente de Kim et al. (2017) propone que el extracto de hoja de espino amarillo, que contiene aproximadamente 70 mg / g de compuestos fenólicos totales y aproximadamente 460 μg / g de catequina, puede inhibir la rápida proliferación de células de glioma C6 de rata cuando se administra a 0.62, 6.2 y 62 μg / ml, probablemente induciendo los primeros eventos de apoptosis. Los autores también sugieren que la reducción de la proliferación y viabilidad de las células del glioma C6 después de la administración del extracto de la planta estuvo acompañada de una disminución en la producción de especies reactivas de oxígeno, que son críticas para la proliferación de células tumorales. Además, el espino amarillo no solo aumentó la expresión de la proteína proapoptótica X asociada a Bcl-2 (Bax), sino que también promovió su localización en el núcleo.

Varios estudios informan que el aceite de espino amarillo también posee propiedades antitumorales. Este aceite se puede incorporar en cápsulas, gelatina y líquidos orales (Yang y Kallio, 2002). Además, los estudios de toxicidad no informan efectos adversos en sujetos a los que se les administró aceite de espino amarillo (Upadhyay et al., 2009). Kumar y col. (2011) indican que el aceite de espino amarillo juega un papel importante en la terapia del cáncer, incluida la quimioterapia y la radioterapia, y que tomar aceite de espino amarillo puede ayudar a contrarrestar muchos efectos secundarios o tratamientos, restaurar la función renal y hepática, aumentar el apetito y, en general, mantener a los pacientes en buena salud. Wang y col. (1989) observaron que el aceite de semilla retardaba el crecimiento tumoral entre un 3 y un 50%. Zhang y col. (Zhang, 1989) demostró que la inyección de aceite de semilla (1,59 g / kg de peso corporal) inhibía significativamente la tasa de crecimiento de los tumores de melanoma (B16) y sarcoma (S180) trasplantados en ratones. Wu y col. (1989) atribuyen el efecto protector del aceite de semilla de espino amarillo contra el cáncer de cuello uterino a la presencia de vitaminas A y E. Finalmente, Sun et al. (2003) señalan que los flavonoides del aceite extraído de las semillas de espino amarillo ejercen una acción inhibidora sobre la línea celular de cáncer de hígado BEL-7402 al inducir la apoptosis.

Las semillas y la pulpa de las bayas del espino amarillo contienen varios otros compuestos bioactivos , incluidos los ácidos grasos insaturados y los fitoesteroles. Se sabe que los ácidos grasos insaturados tienen una influencia multidireccional sobre la salud humana, por ejemplo, estimulando el sistema inmunológico. Además, los fitoesteroles tienen propiedades anticancerígenas (Sajfratova et al., 2010; Dulf, 2012). Olas (2018) proporciona más detalles sobre la composición y los aspectos beneficiosos para la salud del aceite de espino amarillo. El efecto del espino amarillo sobre las células cancerosas en diferentes modelos in vitro se describe en la Tabla 3.

Estudios in vivo

Espino amarillo Se ha descubierto que tiene propiedades anticancerígenas en estudios in vitro e in vivo en modelos animales. Un estudio de la acción quimiopreventiva de frutos de espino amarillo por Padmavathi et al. (2005) encontraron que inhibían la papilomagénesis cutánea inducida por dimetilobenzenoantracen en ratones. Los autores sugieren que la inhibición de la carcinogénesis puede atribuirse a la inducción concomitante de enzimas de fase II, es decir, glutatión S-transferasa, glutatión peroxidasa, catalasa, superóxido dismutasa y glutatión reductasa en hígado de ratón. Además, los autores también sugieren que la acción anticancerígena de los frutos de espino amarillo puede basarse en su mejora de la actividad de unión al ADN del factor regulador de interferón-1 (IRF-1), un factor de transcripción antioncogénico conocido que causa supresión del crecimiento y apoptosis.

Nersesyan y Muradyan (2004) informan que el jugo de espino amarillo protege a los ratones de la acción genotóxica del cisplatino: un conocido fármaco contra el cáncer que también es muy tóxico para las células normales. Se administró jugo de espino amarillo (300 ml) preparado ex tempore a ratones mediante alimentación por sonda durante períodos de 5 o 10 días. 3 h después de la última alimentación por sonda, los ratones recibieron cisplatino en concentraciones de 1,2 o 2,4 mg / kg.

Yasukawa et al. (2009) encontraron que el extracto de etanol al 70% de ramas de espino amarillo (1 mg de extracto de planta / ratón) tiene propiedades antitumorales en una prueba de carcinogénesis en dos etapas in vivo con dos grupos de 15 ratones; 7,12-dimetilbenzantraceno como indicador y 12-O-tetracecanoil-forbol-13-acetato como promotor. De los tres compuestos fenólicos (catequina, galocatequina y epigalocatequina) y el ácido ursólico triterpenoide aislado del extracto, se encontró que la epigalocatequina y el ácido ursólico eran los más activos.

Wang et al. (2015) encontraron que no solo los compuestos fenólicos o extractos / fracciones fenólicas de espino amarillo tienen propiedades anticancerígenas: HRWP-A, un polisacárido homogéneo soluble en agua con unidades repetidas de residuos (1 → 4) -β-D-galactopiranosilurónico, de cuyo 85,2% están esterificados con grupos metilo, también demuestra actividades anticancerígenas e inmunoestimulantes in vivo. Un ensayo de actividad antitumoral demostró que HRWP-A podría inhibir significativamente el crecimiento del carcinoma de pulmón de Lewis (LLC) en ratones con tumores. Además, este compuesto mejoró la proliferación de linfocitos, aumentó las actividades de los macrófagos y promovió la actividad de las células asesinas naturales en ratones con tumores. Los autores utilizaron tres dosis diferentes de polisacárido (50, 100 y 200 mg / kg), que se administraron por vía intragástrica cada día durante 14 días.

Capacidad radioprotectora del espino amarillo

Debido Debido a su alto contenido en compuestos biológicamente activos y antioxidantes, el espino amarillo se incluye en la terapia del cáncer por su actividad radioprotectora, que ha sido demostrada en varios estudios de Goel et al. (2002, 2003a, b, 2004, 2005). Agrawala y Goel (2002) encontraron que el extracto completo de bayas frescas de espino amarillo tiene propiedades protectoras (H. rhamnoides — RH-3; 25–35 mg / kg de peso corporal), particularmente para los micronúcleos inducidos por radiación en la médula ósea de ratón. Además, Goel et al. (2002) encontraron que RH-3 inhibía la reacción de Fenton y la producción de radicales hidroxilo mediada por radiación in vitro.

Kumar et al. (2002) informan que RH-3 inhibió las roturas de la cadena de ADN inducidas por la radiación y el hidroperóxido de butilo terciario de una manera dependiente de la dosis, como lo reveló el ensayo Comet. También notan una fuerte compactación de la cromatina que se produce a concentraciones de 100 y 120 pg / ml de RH-3 y superiores, lo que hace que los núcleos sean resistentes a la radiación, incluso a una dosis de 1.000 Gy. Goel y col. (2003a) informan de la protección de las criptas yeyunales por RH-3 contra la irradiación gamma letal de todo el cuerpo (10 Gy), y que la actividad de caspasa-3 también fue significativamente menor en ratones a los que se les administró RH-3 antes de la irradiación en comparación con los controles irradiados. Curiosamente, una dosis radioprotectora de RH-3 (30 mg / kg de peso corporal) indujo una fragmentación significativa del ADN (estudiado espectrofluorimétricamente) en timocitos en ratones in vivo. Además, se descubrió que el tratamiento con espino amarillo antes de la irradiación mejora la apoptosis inducida por radiación in vivo (Goel et al., 2004). Goel y col. (2005) también sugieren que el tratamiento previo a la irradiación de ratones con 30 mg / kg de extracto de baya de espino amarillo protege la integridad funcional de las mitocondrias del estrés oxidativo inducido por la radiación. Estos experimentos examinaron los niveles de varios biomarcadores de estrés oxidativo, incluido el anión superóxido, la peroxidación de lípidos y la oxidación de proteínas. Curiosamente, se encontró que RH-3 tiene propiedades inmunoestimuladoras, que pueden desempeñar un papel importante en su eficacia radioprotectora (Prakash et al., 2005).

Conclusión

Aunque muchos estudios han confirmado la actividad anticancerosa del espino amarillo, sus dosis medicinales y profilácticas siguen siendo desconocidas, y aún no se han realizado ensayos clínicos: solo in vitro o in vivo estudios con animales de experimentación. Se sabe que el espino amarillo puede participar en la prevención y el tratamiento del cáncer; también acelera el retorno a la salud de los pacientes que reciben quimioterapia al mejorar significativamente el rendimiento del sistema inmunológico y alivia el daño hematológico.

Se presenta el hipotético mecanismo por el cual el espino amarillo puede ejercer sus respuestas quimiopreventivas y terapéuticas contra el cáncer en la Figura 1. Las sustancias bioactivas en varias partes del espino amarillo tienen una variedad de propiedades, que incluyen actividades antioxidantes, antiinflamatorias y antiproliferativas; también inducen apoptosis y fortalecen el sistema inmunológico; sin embargo, los mecanismos moleculares siguen sin estar claros. Por lo tanto, antes de que el espino amarillo pueda considerarse la «media dorada» para el tratamiento del cáncer, es necesario realizar más estudios en una variedad de estudios de alta calidad.

Contribuciones de los autores

Todos los autores (BO, BS, KU) enumerados han realizado una contribución sustancial, directa e intelectual al trabajo y lo han aprobado para publicación.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses.

El revisor BW y el editor responsable declararon su afiliación compartida.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por National Science Center, Polonia 2015/19 / B / NZ9 / 03164 .

Abreviatura ns