St. George Island fue habitada por primera vez por la gente de Muscogee entre los siglos X y XV, quienes fueron asesinados por enfermedades. Con la llegada de los colonos europeos a la zona a finales del siglo XVIII, se produjo una intensa lucha por el control. En 1803, los indios Creek cedieron una gran extensión de tierra, que incluía la isla St. George, al comerciante John Forbes and Company, conocido como Forbes Grant.

En 1823, John Lee Williams buscó refugio allí. Debido a la escasez de alimentos, su tripulación dependía de la amplia reserva de ostras y cangrejos de la isla. Poco después, la isla experimentó un aumento en las actividades comerciales, especialmente a lo largo de las orillas del río Apalachicola. Esto llevó a la construcción del faro de Cape St. George en la isla en 1833. El faro fue demolido y reconstruido a dos millas de distancia en 1847–48, y reconstruido después de ser destruido por un huracán en 1851. Fue retirado de servicio durante la Guerra Civil Estadounidense, pero luego sirvió como herramienta de navegación para los barcos entrantes hasta que fue dado de baja en 1994. Los huracanes de 1995 y 1998 socavaron la torre. Se construyó una nueva base debajo de la torre, pero se derrumbó en 2005. Desde entonces, el faro ha sido reconstruido.

A principios y mediados del siglo XX, el bosque de pinos de la isla se utilizó para la producción de trementina en navales. tiendas.

Durante la Segunda Guerra Mundial, St. George Island fue un campo de práctica para los bombarderos B-24 de la cercana Apalachicola.

En 1954, el Cuerpo de Ingenieros del Ejército de EE. UU. construyó el barco canal conocido como Bob Sikes Corte a través de la isla St. George creando la isla Cape St. George o «Little St. George Island» y aumentó su lejanía. El corte es utilizado por la flota pesquera de Apalachicola y proporciona un acceso a las aguas del Golfo desde el Bayside.