FARMACOLOGÍA CLÍNICA

La participación del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en la aterogénesis ha sido bien documentado en estudios clínicos y patológicos, así como en muchos experimentos con animales. Los estudios epidemiológicos y clínicos han establecido que tanto el colesterol LDL-C elevado como el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLC) están asociados con la enfermedad coronaria. Sin embargo, el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria es continuo y se clasifica en el rango de niveles de colesterol y muchos eventos coronarios ocurren en pacientes con colesterol total (C-total) y C-LDL en el extremo inferior de este rango.

Se ha demostrado que MEVACOR reduce las concentraciones de LDL-C tanto normales como elevadas. La LDL se forma a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se cataboliza predominantemente por el receptor de LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto reductor de LDL de MEVACOR puede implicar tanto la reducción de la concentración de VLDL-C como la inducción del receptor de LDL, lo que conduce a una reducción de la producción y / o un aumento del catabolismo de LDL-C. La apolipoproteína B también cae sustancialmente durante el tratamiento con MEVACOR. Dado que cada partícula de LDL contiene una molécula de apolipoproteína B, y dado que se encuentra poca apolipoproteína B en otras lipoproteínas, esto sugiere fuertemente que MEVACOR no solo causa la pérdida de colesterol de LDL, sino que también reduce la concentración de partículas de LDL circulantes. Además, MEVACOR puede producir aumentos de magnitud variable en el HDL-C y reduce modestamente el VLDL-C y los triglicéridos plasmáticos (TG) (consulte las Tablas II-IV en Estudios clínicos). Se desconocen los efectos de MEVACOR sobre Lp (a), fibrinógeno y otros marcadores bioquímicos independientes de riesgo de cardiopatía coronaria.

MEVACOR es un inhibidor específico de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la conversión de HMG- CoA para mevalonato. La conversión de HMG-CoA en mevalonato es un paso temprano en la ruta biosintética del colesterol.

Farmacocinética

La lovastatina es una lactona que se hidroliza fácilmente in vivo al correspondiente α-hidroxiácido, un fuerte inhibidor de la HMG-CoAreductasa. La inhibición de la HMG-CoA reductasa es la base para un ensayo en estudios farmacocinéticos de los metabolitos α-hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis básica, inhibidores activos más latentes (inhibidores totales) en plasma después de la administración de lovastatina.

Después de una dosis oral de lovastatina marcada con 14C en el hombre, el 10% de la dosis se excretó en la orina y el 83% en las heces. Estos últimos representan equivalentes de fármaco absorbido excretados en la bilis, así como cualquier fármaco no absorbido. Las concentraciones plasmáticas de radiactividad total (lovastatina más metabolitos 14C) alcanzaron su punto máximo a las 2 horas y disminuyeron rápidamente a alrededor del 10% del pico 24 horas después de la dosis. La absorción de lovastatina, estimada en relación con una dosis de referencia intravenosa, en cada una de las cuatro especies animales analizadas, promedió alrededor del 30% de una dosis oral. En estudios con animales, después de la administración oral, la lovastatina tuvo una alta selectividad para el hígado, donde alcanzó concentraciones sustancialmente más altas que en tejidos no diana. La lovastatina se somete a una extensa extracción de primer paso en el hígado, su sitio principal de acción, con la subsiguiente excreción de equivalentes de fármacos en el hígado. Como consecuencia de la extracción hepática extensa de lovastatina, la disponibilidad del fármaco para la circulación general es baja y variable. En un estudio de dosis única en cuatro pacientes hipercolesterolémicos, se estimó que menos del 5% de una dosis oral de lovastatina llega a la circulación general como inhibidores activos. Tras la administración de comprimidos de lovastatina, el coeficiente de variación, basado en la variabilidad entre sujetos, fue de aproximadamente el 40% para el área bajo la curva (AUC) de la actividad inhibidora total en la circulación general.

Tanto lovastatina como su α-hidroxiácido Los metabolitos están muy unidos (> 95%) a las proteínas plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que la lovastatina atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.

Los principales metabolitos activos presentes en el plasma humano son el α-hidroxiácido de lovastatina, su 6 «-hidroxiderivado y dos metabolitos adicionales. Concentraciones plasmáticas máximas de Tanto los inhibidores activos como los totales se obtuvieron dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la administración de la dosis. Si bien el rango de dosis terapéutica recomendada es de 10 a 80 mg / día, la linealidad de la actividad inhibidora en la circulación general se estableció mediante un estudio de dosis única empleando dosis de tabletas de lovastatina de 60 a de hasta 120 mg. Con un régimen de dosificación de una vez al día, las concentraciones plasmáticas de inhibidor total durante un intervalo de dosificación alcanzaron un estado estable entre el segundo y el tercer día de tratamiento y fueron aproximadamente 1,5 veces mayores que las siguientes a una dosis única. Cuando lovastatina se administró en ayunas , las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales fueron en promedio alrededor de dos tercios de las encontradas cuando se administró lovastatina inmediatamente después una comida de prueba estándar.

En un estudio de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 ml / min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una dosis única de lovastatina fueron aproximadamente el doble que las de voluntarios sanos.

En un estudio que incluyó a 16 pacientes de edad avanzada entre 70-78 años de edad que recibieron MEVACOR 80 mg / día, el nivel plasmático medio de la actividad inhibidora de la HMG-CoAreductasa aumentó aproximadamente un 45% en comparación con 18 pacientes entre 18-30 años de edad (ver PRECAUCIONES, Uso geriátrico).

Aunque el mecanismo no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento en el AUC para lovastatina y lovastatina ácido se debe presumiblemente, en parte, a la inhibición de CYP3A4.

El riesgo de miopatía aumenta por los niveles altos de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma. Los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden elevar los niveles plasmáticos de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa y aumentar el riesgo de miopatía (consulte ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

Lovastatina es un sustrato de la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por CYP3A4. En un estudio1, 10 sujetos consumieron 200 ml de jugo de toronja de doble concentración (una lata de concentrado congelado diluido con una en lugar de 3 latas de agua) tres veces al día durante 2 días y 200 ml adicionales de jugo de toronja de doble concentración junto con 30 y 90 minutos. después de una dosis única de 80 mg de lovastatina al tercer día. Este régimen de jugo de toronja resultó en un aumento medio en la concentración sérica de lovastatina y su metabolito α-hidroxiácido (medido por el área bajo la curva de concentración-tiempo) de 15 y 5 veces, respectivamente. En un segundo estudio, 15 los sujetos consumieron un vaso de 8 oz de jugo de toronja de concentración única (una lata de concentrado congelado diluido con 3 latas de agua) con el desayuno durante 3 días consecutivos y una dosis única de 40 mg de lovastatina en la noche del tercer día. Este régimen de jugo de toronja resultó en un aumento leve en la concentración plasmática (medida por el área bajo la curva de concentración-tiempo) de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa activa y total de 1,34 y 1,36 veces, respectivamente, y de lovastatina y su Metabolito α-hidroxiácido de 1,94 veces y 1,57 veces, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de cantidades de zumo de pomelo entre las utilizadas en estos dos estudios sobre la farmacocinética de lovastatina.

TABLA I: Efecto de otros fármacos sobre la exposición a lovastatina cuando ambos se administraron conjuntamente

	Número de sujetos	Dosificación de medicamento administrado conjuntamente o jugo de toronja	Dosificación de Lovastatina	Relación AUC * (con / sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1,00
				Lovastatina	Ácido de lovastatina †
Gemfibrozil	11	600 mg BID durante 3 días	40 mg	0.96	2.80
Itraconazol *	12	200 mg QD durante 4 días	40 mg el día 4	> 36 §	22
	10	100 mg QD durante 4 días	40 mg el día 4	> 14.8§	15,4
Zumo de pomelo1¶ (dosis alta)	10	200 ml de doble concentración TID #	80 mg en dosis única	15.3	5.0
Jugo de toronja¶ (dosis baja)	16	8 oz (aproximadamente 250 ml) de dosis únicaÞ durante 4 días	40 mg en dosis única	1.94	1,57
Ciclosporina	16	No descritoβ	10 mg QD por 10 días	5 a 8 veces	NDa
	Número de sujetos	Dosis de medicamento administrado conjuntamente o jugo de toronja	Dosificación de lovastatina	Relación AUC * (con / sin fármaco coadministrado) Sin efecto = 1,00
	Ácido de lovastatina total
Diltiazem	10	120 mg BID durante 14 días	20 mg	3.57e
* Resultados basados en un ensayo químico. † Lovastatina ácido se refiere al α-hidroxiácido de lovastatina. ‡ No se pudo determinar con precisión el AUC total medio de lovastatina sin la fase de itraconazol. Los resultados podrían ser representativos de inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. § Cambio mínimo estimado. ¶ No se ha estudiado el efecto de cantidades de jugo de toronja entre las utilizadas en estos dos estudios sobre la farmacocinética de lovastatina. # Doble concentración: una lata de concentrado congelado diluido con una lata de agua. Se administró jugo de toronja TID durante 2 días, y 200 ml junto con una dosis única de lovastatina y 30 y 90 minutos después de una dosis única de lovastatina el Día 3. Þ Concentrado único: una lata de concentrado congelado diluido con 3 latas de agua. 3 días, y lovastatina se administró por la noche el día 3. Pacientes con psoriasis tratados con β ciclosporina o pacientes postrasplante de riñón o corazón con función estable del injerto, trasplantados al menos 9 meses antes del estudio. a ND = Analito no determinado. e Lactona convertida en ácido por hidrólisis antes del análisis. La cifra representa el ácido y lactona no metabolizados totales.

Estudios clínicos en adultos

Se ha demostrado que MEVACOR es muy eficaz para reducir el C-total y el C-LDL en formas heterocigóticas familiares y no familiares de hipercolesterolemia primaria y en hiperlipidemia mixta. Se observó una respuesta marcada en 2 semanas y la respuesta terapéutica máxima se produjo en 4-6 semanas. La respuesta se mantuvo durante la continuación de la terapia. Las dosis únicas diarias administradas por la noche fueron más efectivas que la misma dosis administrada por la mañana, quizás porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche.

En estudios multicéntricos, doble ciego en pacientes con hipercolesterolemia familiar o no familiar, MEVACOR , administrado en dosis que oscilan entre 10 mg qpm a 40 mg dos veces al día, se comparó con placebo. MEVACOR disminuyó de manera consistente y significativa la proporción plasmática de C total, LDL-C, C total / HDL-C y LDLC / HDL-C. Además, MEVACOR produjo aumentos de magnitud variable en el HDL-C y disminuyó modestamente el VLDL-C y los TG plasmáticos (véanse los resultados de dosis-respuesta en las Tablas II a IV). Los resultados de un estudio en pacientes hospitalizados con hipercolesterolemia primaria se presentan en la Tabla II.

TABLA II: MEVACOR frente a placebo (cambio porcentual medio desde el inicio después de 6 semanas)

MEVACOR fue en comparación con la colestiramina en un estudio paralelo abierto aleatorizado. El estudio se realizó con pacientes con hipercolesterolemia que tenían un alto riesgo de infarto de miocardio. Los resultados resumidos se presentan en la Tabla III.

TABLA III: MEVACOR frente a colestiramina (cambio porcentual desde el inicio después de 12 semanas)

MEVACOR se estudió en ensayos controlados en pacientes hipercolesterolémicos con diabetes mellitus no insulinodependiente controlada con función renal normal. El efecto de MEVACOR sobre los lípidos y las lipoproteínas y el perfil de seguridad de MEVACOR fueron similares a los demostrados en estudios en no diabéticos. MEVACOR no tuvo un efecto clínicamente importante sobre el control glucémico o sobre la dosis requerida de los agentes hipoglucemiantes orales.

Clínica ampliada Evaluación del estudio de lovastatina (EXCEL)

TABLA IV: MEVACOR frente a placebo (cambio porcentual desde el inicio: valores promedio entre las semanas 12 y 48)

Aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas Estudio de prevención (AFCAPS / TexCAPS)

El estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS), un estudio de prevención primaria doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, demostró que el tratamiento con MEVACOR disminuyó la tasa de eventos coronarios agudos mayores (criterio de valoración combinado de infarto de miocardio, angina inestable y muerte cardíaca súbita) en comparación con placebo durante una media de 5,1 años de seguimiento. Los participantes fueron hombres de mediana edad y ancianos (edades 45-73) y mujeres (edades 55-73) sin enfermedad cardiovascular sintomática con C total y LDL-C de promedio a moderadamente elevados, por debajo del promedio de HDL-C, y que estaban en alto riesgo basado en niveles elevados de C-total / C-HDL. Además de la edad, el 63% de los participantes tenían al menos otro factor de riesgo (HDL-C < 35 mg / dL inicial, hipertensión, antecedentes familiares, tabaquismo y diabetes).

AFCAPS / TexCAPS inscribió a 6.605 participantes (5.608 hombres, 997 mujeres) según los siguientes criterios de entrada de lípidos: rango de C total de 180-264 mg / dL, rango de LDL-C de 130-190 mg / dL, HDL -C de ≤ 45 mg / dL para hombres y ≤ 47 mg / dL para mujeres, y TG de ≤ 400 mg / dL. Los participantes fueron tratados con la atención estándar, incluida la dieta, y MEVACOR 20-40 mg al día (n = 3,304) o placebo (n = 3,301). Aproximadamente el 50% de los participantes tratados con MEVACOR fueron titulados a 40 mg al día cuando su LDL-C se mantuvo > 110 mg / dL en la dosis inicial de 20 mg.

MEVACOR redujo el riesgo de un primer evento coronario mayor agudo, el criterio principal de valoración de eficacia, en un 37% (MEVACOR 3,5%, placebo 5,5%; p < 0,001; Figura 1). Un primer evento coronario agudo mayor se definió como infarto de miocardio (54 participantes con MEVACOR, 94 con placebo) o angina inestable (54 frente a 80) o muerte cardíaca súbita (8 frente a 9).Además, entre estos criterios de valoración secundarios, MEVACOR redujo el riesgo de angina inestable en un 32% (1,8 frente a 2,6%; p = 0,023), de infarto de miocardio en un 40% (1,7 frente a 2,9%; p = 0,002) y de sufrir una enfermedad coronaria. procedimientos de revascularización (p. ej., injerto de derivación de la arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 33% (3,2 frente a 4,8%; p = 0,001). Las tendencias en la reducción del riesgo asociadas con el tratamiento con MEVACOR fueron consistentes en hombres y mujeres, fumadores y no fumadores, hipertensos y no hipertensos, y participantes de mayor y menor edad. Los participantes con ≥ 2 factores de riesgo tuvieron reducciones de riesgo (RR) en ambos eventos coronarios agudos mayores (RR 43%) y procedimientos de revascularización coronaria (RR 37%). Debido a que hubo muy pocos eventos entre los participantes con la edad como su único factor de riesgo en este estudio, el efecto de MEVACOR en los resultados no pudo evaluarse adecuadamente en este subgrupo.

Figura 1: Eventos coronarios agudos mayores (criterio de valoración principal)

Aterosclerosis

En el Ensayo Canadiense de Intervención de Aterosclerosis Coronaria (CCAIT), el efecto de la terapia con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria se evaluó mediante angiografía coronaria en pacientes hiperlipidémicos. En el ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado, los pacientes fueron tratados con medidas convencionales (generalmente dieta y 325 mg de aspirina en días alternos) y lovastatina 20-80 mg al día o placebo. Los angiogramas se evaluaron al inicio del estudio y a los dos años mediante angiografía coronaria cuantitativa computarizada (QCA). La lovastatina redujo significativamente la progresión de las lesiones, medida por el cambio medio por paciente en el diámetro mínimo de la luz (el criterio de valoración principal) y el porcentaje de estenosis del diámetro, y disminuyó las proporciones de pacientes clasificados con progresión de la enfermedad (33% frente a 50%) y con nuevas lesiones ( 16% frente a 32%).

En un ensayo de diseño similar, el Estudio de regresión de aterosclerosis supervisado (MARS), los pacientes fueron tratados con dieta y lovastatina 80 mg al día o placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa entre lovastatina y placebo para el criterio de valoración principal (cambio medio por paciente en el porcentaje de estenosis del diámetro de todas las lesiones) o para la mayoría de los criterios de valoración secundarios de QCA. La evaluación visual de los angiógrafos que formaron una opinión consensuada del cambio angiográfico global (Puntuación de cambio global) también fue un criterio de valoración secundario. Para este criterio de valoración, se observó una desaceleración significativa de la enfermedad, con regresión en el 23% de los pacientes tratados con lovastatina en comparación con el 11% de los pacientes tratados con placebo.

En el Estudio de tratamiento de aterosclerosis familiar (FATS), lovastatina o niacina en combinación con un secuestrante de ácidos biliares durante 2,5 años en sujetos hiperlipidémicos redujo significativamente la frecuencia de progresión y aumentó la frecuencia de regresión de las lesiones ateroscleróticas coronarias mediante QCA en comparación con la dieta y, en algunos casos, la resina en dosis bajas.

El efecto de lovastatina sobre la progresión de la aterosclerosis en las arterias coronarias ha sido corroborada por hallazgos similares en otra vasculatura. En el Estudio de progresión de la arteria carótida asintomática (ACAPS), el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis carotídea se evaluó mediante ecografía en modo B en pacientes hiperlipidémicos con lesiones carotídeas tempranas y sin enfermedad coronaria conocida al inicio del estudio. En este ensayo clínico controlado, doble ciego, 919 pacientes fueron aleatorizados en un diseño factorial 2 x2 a placebo, lovastatina 10-40 mg al día y / o warfarina. Se utilizaron ultrasonogramas de las paredes carotídeas para determinar el cambio por paciente desde el inicio hasta los tres años. en el espesor medio máximo íntimo-medial (GIM) de 12 segmentos medidos. Hubo una regresión significativa de las lesiones carotídeas en los pacientes que recibieron lovastatina sola en comparación con los que recibieron placebo solo (p = 0,001). Aún no se ha establecido el valor predictivo de los cambios en el GIM para el accidente cerebrovascular. En el grupo de lovastatina hubo una reducción significativa en el número de pacientes con eventos cardiovasculares mayores en relación con el grupo de placebo (5 frente a 14) y una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas (1 frente a 8).

Ojo

Hubo una alta prevalencia de lenticularopacidades basales en la población de pacientes incluidos en los primeros ensayos clínicos con lovastatina. Durante estos ensayos, se observó la aparición de nuevas opacidades tanto en los grupos de lovastatina como de placebo. No hubo ningún cambio clínicamente significativo en la agudeza visual en los pacientes que tenían nuevas opacidades notificadas ni ningún paciente, incluidos aquellos con opacidades observadas al inicio del estudio, interrumpió el tratamiento debido a una disminución de la agudeza visual.

Un estudio de tres años, doble ciego, controlado con placebo en pacientes hipercolesterolémicos para evaluar el efecto de lovastatina en el cristalino humano demostró que no hubo diferencias clínica o estadísticamente significativas entre los grupos de lovastatina y placebo en la incidencia, tipo o progresión de opacidades lenticulares. No hay datos clínicos controlados que evalúen la lente disponible para el tratamiento después de tres años.

Estudios clínicos en pacientes adolescentes

Eficacia de lovastatina en niños adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota

En un estudio doble ciego controlado con placebo, 132 niños de 10 a 17 años de edad (edad media 12,7 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (heFH) fueron aleatorizados a lovastatina (n = 67) o placebo (n = 65) durante 48 semanas. . La inclusión en el estudio requirió un nivel de LDL-C inicial entre 189 y 500 mg / dL y al menos uno de los padres con un nivel de LDL-C > 189 mg / dL. El valor de Cmax fue de 253,1 mg / dL (rango: 171-379 mg / dL) en el grupo MEVACOR en comparación con 248,2 mg / dL (rango: 158,5-413,5 mg / dL) en el grupo placebo. La dosis de lovastatina (una vez al día por la noche) fue de 10 mg durante las primeras 8 semanas, 20 mg durante las segundas 8 semanas y 40 mg a partir de entonces.

MEVACOR redujo significativamente los niveles plasmáticos de C total, LDL -C y apolipoproteína B (consulte la Tabla V).

TABLA V: Efectos hipolipemiantes de la lovastatina en niños adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (porcentaje medio de cambio desde el inicio en la semana 48 en la población con intención de tratar)

Eficacia de lovastatina en niñas posmenárquicas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

En un estudio doble ciego controlado con placebo, 54 niñas de 10 a 17 años de edad que tenían al menos 1 año después de la menarquia con heFH se asignaron al azar a lovastatina (n = 35) o placebo (n = 19) durante 24 semanas. La inclusión en el estudio requirió un nivel de LDL-C basal de 160-400 mg / dL y antecedentes parentales de hipercolesterolemia familiar. El valor inicial medio de LDL-C fue de 218,3 mg / dL (rango: 136,3-363,7 mg / dL) en el grupo MEVACOR en comparación con 198,8 mg / dL (rango: 151,1-283,1 mg / dL) en el grupo de placebo. La dosis de lovastatina (una vez al día por la noche) fue de 20 mg durante las primeras 4 semanas y de 40 mg a partir de entonces.

MEVACOR redujo significativamente los niveles plasmáticos de C total, C-LDL y apolipoproteína B (ver Tabla VI).

TABLA VI: Efectos hipolipemiantes de la lovastatina en niñas posmenárquicas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (cambio porcentual medio desde el inicio en la semana 24 en la población con intención de tratar)

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 40 mg al día en niños. No se ha establecido la eficacia a largo plazo de la terapia con lovastatina en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.