La medicina basada en la evidencia es un proceso evolutivo, destinado a fomentar y difundir las pautas de mejores prácticas a partir de un análisis crítico continuo de los datos disponibles. Un desafío no abordado se relaciona con la detección y corrección de demoras donde la evidencia apoya, pero no logra, un cambio oportuno en la práctica. Un ejemplo se refiere a las concentraciones séricas de digoxina (SDC) en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (IC) porque (1) las SDC «terapéuticas» ampliamente difundidas y utilizadas para el tratamiento de la IC no están consistentemente alineadas con valores basados en evidencia considerablemente más bajos y (2 ) esta discrepancia, una variante del síndrome de «inercia clínica», puede conducir a una exposición innecesaria de los pacientes a toxicidades potencialmente mortales.

Dado su lugar histórico en la terapéutica médica, la digoxina y los glucósidos cardíacos relacionados pasaron por alto los rigurosos ensayos clínicos multifase diseñados para determinar la tolerabilidad, toxicidad y eficacia. Durante más de dos siglos, las preparaciones de digitálicos han tenido una larga historia en el control de la respuesta ventricular en la fibrilación auricular y el tratamiento de la IC1. Además, varios ensayos aleatorizados realizados desde hace 30 años han demostrado que la digoxina confiere beneficios en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica relacionada. para mejorar la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida.2-7 Sin embargo, estos estudios fueron pequeños, con limitaciones importantes.8 No hubo evidencia más convincente disponible hasta la publicación del ensayo Digitalis Investigation Group (DIG) en 1997.9 Este ensayo aleatorizado prospectivo a gran escala demostró que el tratamiento a largo plazo con digoxina no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad por sí sola, pero disminuyó modestamente el riesgo combinado de muerte y hospitalización en pacientes que cumplían los criterios de ingreso.

El Colegio Americano de Cardiología / Asociación Americana del Corazón10 y la Sociedad Europea de Cardiología11 recomienda actualmente la digoxina para el tratamiento de la IC en circunstancias clínicas específicas. A pesar de estas recomendaciones, el uso general de digoxina ha disminuido en los últimos 10 años.12 Un informe de una disminución concomitante en la morbilidad y mortalidad relacionada con la digital puede reflejar su menor uso.13 Otras razones pueden estar relacionadas con las preocupaciones sobre la toxicidad de la digital y la disponibilidad. de muchos otros enfoques para tratar la IC, que se acompañan de una sólida base de evidencia que respalda los beneficios en la mortalidad, a saber, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, 14, 15, bloqueadores de los receptores de angiotensina, 5 y antagonistas β-adrenérgicos16, 17. , un artículo publicado recientemente ha informado que, en pacientes de edad avanzada, la digoxina es responsable de la tercera tasa más alta de hospitalización por eventos adversos de medicamentos en los Estados Unidos.18 Por lo tanto, con una incidencia anual estimada del 4% al 5% por usuario12 y un costo de > $ 6.500 por episodio, 19 con morbilidad asociada y mortalidad potencial, la toxicidad por digoxina sigue siendo un tema importante en la clínica contemporánea práctica médica.

El desarrollo de un radioinmunoensayo hace unos 40 años supuso un gran avance en la relación entre el SDC y el riesgo de toxicidad. Como informaron Smith et al, 20 niveles séricos de digoxina en 10 pacientes no tóxicos (sin fibrilación auricular) con dosis orales de 0,25 mg / día fueron de 1,1 ± 0,3 ng / ml (rango 0,8 a 1,6) y 1,4 ± 0,4 ng / ml (rango 0,9 a 2,4) para 11 pacientes clínicamente no tóxicos con 0,50 mg / día (una dosis que rara vez se utiliza en la práctica actual). La toxicidad determinada únicamente por las manifestaciones electrocardiográficas (p. Ej., Taquicardia auricular con bloqueo, taquicardia ventricular, latidos auriculares o ventriculares prematuros frecuentes o multifocales, bloqueo de segundo o tercer grado, fibrilación auricular con respuesta ventricular lenta) se observó en 18 pacientes a un nivel de 3,3 ± 1,5 ng / ml (intervalo de 2,1 a 8,7). Los hallazgos de este pequeño pero fundamental estudio se convirtieron en la base de la directriz no oficial pero ampliamente aceptada de que el riesgo de toxicidad es más probable que ocurra con concentraciones séricas de > 2,0 ng / ml y es casi cierto a > 3,0 ng / ml. Con base en los datos derivados de estos 39 pacientes, se estableció un rango terapéutico de 0,8 a 2,0 ng / ml.

Sin embargo, mantener el límite superior de concentración sérica ~ 2,0 ng / ml ya no es defendible. En primer lugar, puede proporcionar a los médicos una falsa sensación de tranquilidad de que los pacientes con niveles más bajos no corren riesgo de exceso de digital. Algunos pacientes son más sensibles a los digitálicos (especialmente los ancianos) y pueden mostrar signos de toxicidad con los SDC terapéuticos.21 En segundo lugar, los agentes adicionales utilizados junto con digoxina para tratar la IC pueden predisponer aún más al paciente a la toxicidad (p. Ej., Diuréticos que pierden potasio) . Además, los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fibrilación auricular paroxística o persistente pueden recibir amiodarona o dronedarona, lo que aumenta la concentración de digoxina en el estado estacionario, lo que requiere una disminución de la dosis ≥ 50%.22–25

Más preocupante es que este rango terapéutico está muy por encima del indicado para ser prudente según los datos publicados. Un pequeño estudio de 20 pacientes con IC, publicado antes del ensayo DIG, demostró que la mejora de la calidad de vida y la capacidad de ejercicio funcional podría derivarse de SDCs que van desde 1,2 a 1,8 ng / ml.4 El ensayo DIG buscó mantener los SDC mínimos en 0,5 a 1,5 ng / ml en los pacientes incluidos, y el SDC medio fue de 0,8 ng / ml.9 Además, otros 2 grandes ensayos aleatorizados publicados después del ensayo DIG, que demostraron que la IC empeoraba con la retirada de digoxina, mantenían SDC de 1,2 ng / ml .6,7 Otro estudio demostró que los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis (un grupo predispuesto al potasio y otras inestabilidades electrolíticas) tenían un mayor riesgo de mortalidad general por la terapia concomitante con digoxina; los SDC más seguros fueron < 0,9 ng / ml.26

Los análisis post hoc del ensayo DIG respaldaron aún más los hallazgos de que los SDC más altos eran perjudiciales. Uno de ellos, aunque confirmó que la interrupción de la digoxina se asoció con un empeoramiento de la IC en pacientes ambulatorios, mostró que la continuación de la digoxina en SDC «bajos» (0,5 a 0,9 ng / ml) se asoció con una disminución significativa de la mortalidad por todas las causas. y hospitalizaciones en comparación con SDC ≥1.0 ng / ml.27 Otro análisis ha indicado que SDC > 1.2 ng / ml puede ser dañino28 y que mantener una concentración mínima de 0.5 a 0.8 ng / mL parecía proporcionar los beneficios del tratamiento con un menor riesgo de efectos adversos.29

En respuesta a esta evidencia, la Heart Failure Society of America (HFSA), en sus guías de práctica de 2010, estableció la concentración sérica de digoxina debe ser < 1,0 ng / ml y preferiblemente de 0,7 a 0,9 ng / ml.30 Cabe destacar que estas recomendaciones de la HFSA se reforzaron con respecto a las emitidas anteriormente en 2000, en las que ningún rango objetivo era específico. 31

Por lo tanto, los datos actuales apoyan fuertemente la disminución de w La SDC mínima terapéutica utilizada y recomendada varía de 0,8 a 2,0 ng / ml a valores mucho más bajos (por ejemplo, 0,5 a 0,8 ng / ml) en el tratamiento de la IC crónica. Aunque algunos recursos influyentes han adoptado estos rangos más estrechos, otros no lo han hecho. Incluso dentro de algunos textos de varios autores, se proporcionan recomendaciones dispares (Tabla 1). Múltiples factores pueden contribuir al fracaso en la adopción de la medicina basada en la evidencia en la práctica diaria32,33.

Primero, la inercia clínica generalmente se define como la incapacidad de los proveedores de atención médica para iniciar o intensificar la terapia cuando está indicado. 34 Quizás esta definición debería ampliarse para incluir la lentitud o la resistencia al hacer cualquier cambio en la práctica (no solo la intensificación) a pesar de la fuerte evidencia que respalda esta alteración. El ejemplo de «reducción» de los niveles de digoxina, aunque está fuera de la definición clásica de inercia clínica, puede estar relacionado con la «refractariedad» para implementar nuevas guías de manera oportuna y efectiva. Este tipo de «bloqueo de salida» basado en la evidencia no es exclusivo de la digoxina.

En segundo lugar, la mayoría de los estudios que examinan la toxicidad de la digoxina y la digital se publicaron en revistas especializadas antes de la era actual, cuando se convirtieron los resúmenes y el acceso electrónico de dicha literatura. La introducción exitosa de nuevas guías clínicas depende de muchos factores, incluido el contexto clínico y los métodos para desarrollar, difundir e implementar esas guías.35 Es probable que las guías de la HFSA no sean tan leídas por los médicos fuera de la cardiología. Sin embargo, esta explicación es: en el mejor de los casos, solo en parte explicativo porque los artículos en revistas no especializadas han revisado críticamente los SDC actualmente aceptados y han recomendado encarecidamente la adopción de rangos de referencia de suero más apropiados (más bajos) durante la década anterior.36,37

En tercer lugar, Es más probable que no se adopten nuevas guías de práctica cuando los datos de respaldo no se derivan completamente de un ensayo controlado aleatorio «estándar de oro». s. Se han hecho pedidos de más investigación básica y clínica.38 Aunque los ensayos post hoc y observacionales tienen limitaciones bien descritas, particularmente las relacionadas con la digoxina39, los nuevos estudios prospectivos aleatorizados para abordar el rango óptimo de niveles séricos de digoxina no parecen ni realistas ni necesarios. El ensayo DIG y los análisis post hoc posteriores son consistentes y convincentes, especialmente a la luz de la eficacia limitada y la alta toxicidad potencial de este fármaco.

¿Cuáles son los próximos pasos para estandarizar y difundir las pautas adecuadas para los SDC recomendados de digoxina? ?Una sugerencia es que se convoquen paneles de expertos de las sociedades médicas relevantes para abordar explícitamente el «rango de rangos recomendados», reexaminar críticamente la literatura y luego emitir y difundir ampliamente «relatos de la dedalera basados en evidencia». 1 Óptimamente, estas guías deben incluir recomendaciones graduadas sobre el uso de digoxina no solo en la IC sino también en la fibrilación auricular y otras taquiarritmias supraventriculares. Los paneles de expertos también deben abordar si los rangos para hombres y mujeres deben ser los mismos o deben ser más bajos en el último grupo.40 Las recomendaciones deben señalar áreas de falta de consenso e incertidumbre para ayudar a guiar y estimular futuras investigaciones.

Rangos de SDC debe anotarse con advertencias de que la toxicidad de la digital puede manifestarse incluso dentro de los niveles séricos «terapéuticos», que la probabilidad de toxicidad aumenta por ciertas anomalías metabólicas (por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia e hipercalcemia), y que los niveles séricos y el riesgo de toxicidad por digoxina puede verse incrementado por algunos medicamentos y por factores intrínsecos o extrínsecos que disminuyen su aclaramiento renal.

En espera de la publicación de nuevas pautas «oficiales», los médicos deben considerar si es hora de adoptar un rango terapéutico superior de ~ 0,8 ng / ml para los SDC mínimos y así conservar una de las pocas pautas atemporales de la medicina: «primero no hacer daño».