El veintidós por ciento de las mujeres embarazadas son seropositivas para el virus del herpes simple1 y el 2% de las mujeres embarazadas susceptibles adquieren una infección primaria por el virus del herpes simple.2 Datos sobre el uso de aciclovir y valaciclovir para tratar a mujeres infectadas son extremadamente escasos. Las estadísticas del Slone Epidemiology Center, Boston, Massachusetts, sobre embarazos normales indican que aproximadamente 2 de cada 1000 embarazos están expuestos a cada fármaco durante la organogénesis (A. Mitchell y C. Louik, Slone Epidemiology Centerat Boston University, comunicación escrita, 14 de julio de 2010). Por lo tanto, cada año en los Estados Unidos, aproximadamente 15 000 pacientes con concepto de enfermedad están potencialmente expuestos a estos fármacos, aunque hay poca información disponible sobre su teratogenicidad. Hasta ahora, solo estudios relativamente pequeños habían evaluado la teratogenicidad potencial del aciclovir y fármacos relacionados.3–6 Aunque estos estudios generalmente no mostraron efectos teratogénicos, no tenían el poder estadístico suficiente para responder la pregunta de manera definitiva.

En esta edición de JAMA, el El artículo de Pasternak y Hviid7 sobre la exposición al aciclovir, valaciclovir y famciclovir y el riesgo de defectos de nacimiento aborda la preocupación importante: ¿el área ciclovir y medicamentos relacionados asociados con defectos de nacimiento? Este artículo merece discusión por 3 razones: los autores presentan nueva información importante sobre la seguridad de estos fármacos; el estudio deja una pregunta importante sin respuesta; y el informe ilustra la paradoja de que un estudio que requiere un gran número de embarazos, como lo hace este estudio, no se puede realizar en los Estados Unidos, que tiene 4 millones de nacidos vivos por año, sino que se puede realizar en Dinamarca, que tiene solo 63000.

El estudio de Pasternak y Hviid7 incluyó 837795 nacidos vivos en Dinamarca entre 1996 y septiembre de 2008, de los cuales 1804 embarazos estuvieron expuestos a aciclovir, valaciclovir o famciclovir en el primer trimestre. Se detectaron defectos congénitos importantes en el 2,2% de los bebés. expuestos a los antivirales y al 2,4% de los no expuestos (razón de probabilidades de prevalencia ajustada, 0,89; intervalo de confianza del 95%, 0,65-1,22). Se diagnosticó un defecto congénito importante en el 2,0% de los lactantes expuestos al aciclovir (POR ajustado, 0,82; IC del 95%, 0,57-1,17) y en el 3,1% de los lactantes expuestos al valaciclovir (POR ajustado, 1,21; IC del 95%, 0,56-2,62) . Pocos bebés estuvieron expuestos al famciclovir.

Dada la cantidad de exposiciones que ocurren durante la organogénesis, el hallazgo de que estos medicamentos no están asociados con un mayor riesgo de malformaciones en general es una buena noticia. Desde una perspectiva de salud pública, este estudio brinda una gran seguridad de que el aciclovir no es una causa importante de defectos congénitos.

Sin embargo, este estudio deja una pregunta clave sin respuesta: ¿es el aciclovir un ateratógeno? Incluso es poco probable que un gran estudio de cohorte tenga un número suficiente de exposiciones para proporcionar datos sobre defectos individuales. Los autores señalan que no pueden excluir un mayor riesgo de ningún defecto individual debido al pequeño número de casos expuestos en cada grupo de defectos. Ésta es una limitación crítica porque ningún teratógeno produce un aumento de todas las malformaciones. En cambio, cada uno produce un patrón característico de malformaciones, casi una firma distintiva. Los datos daneses informados por Pasternak y Hviid7 tienen muy pocos defectos de nacimiento para examinar incluso los defectos comunes de forma individual para buscar tal patrón. Los estudios de casos y controles se utilizan para estudiar eventos raros, como defectos de nacimiento individuales, pero los datos sobre defectos individuales en este estudio son demasiado escasos incluso para proporcionar una guía sobre qué defectos merecen una mayor exploración.

Varias otras limitaciones de este estudio es digno de mención. Los datos sobre exposición se obtuvieron de registros de recetas surtidas, pero esta información no proporciona evidencia directa de que se usó el medicamento, cuándo se usó o cuánto se usó. De hecho, algunos datos indican que los medicamentos recetados a menudo no se toman por razones que incluyen dudas sobre el beneficio del tratamiento, los efectos adversos de los medicamentos, la complejidad del régimen de tratamiento y los costos de los medicamentos.8 Algunos defectos congénitos podrían permanecer sin diagnosticar durante el primer año de vida (el período cubierto). por el registro) y no se habrían incluido entre los resultados de este estudio. Aunque el uso de un registro de defectos congénitos tiene la ventaja de que los casos son representativos de todos los casos, tiene la desventaja de que es difícil examinar los casos con malformaciones múltiples para identificar patrones. Además, solo 229 mujeres estuvieron expuestas al valaciclovir y solo 26 al tofamciclovir. Se produjeron defectos de nacimiento en 7 lactantes expuestos a valaciclovir y 1 lactante expuesto a amciclovir, muy pocos para sacar conclusiones sobre la asociación de estos fármacos con defectos de nacimiento. A pesar de estas limitaciones, este estudio ha proporcionado una garantía importante con respecto a la seguridad del aciclovir.

¿Por qué no se ha realizado un estudio de este tipo en los Estados Unidos? Los países nórdicos tienen un sistema integrado de atención de la salud en el que se pueden combinar fácilmente datos de múltiples fuentes para responder preguntas médicas.En contraste, Estados Unidos tiene un sistema fragmentado que dificulta enormemente abordar estas preguntas. Sin embargo, la situación no es desesperada. Los registros de farmacia y los datos del registro de defectos congénitos en los Estados Unidos están computarizados. La Ley de Tecnología de la Información de Salud para la Salud Económica y Clínica (2009) fue promulgada para estimular el uso universal de los registros médicos electrónicos en los Estados Unidos y la formación de una red vinculada a nivel nacional que proporcionará acceso a los datos en estos registros.9 Idealmente, estos esfuerzos aumentarán la cantidad de información que podría usarse para determinar, por ejemplo, si el aciclovir es o no un teratógeno, y para responder a muchas otras preguntas médicas importantes.

Sin embargo, es necesario abordar cuestiones importantes antes de que se puede realizar un sistema. La privacidad debe protegerse siempre que se utilicen identificadores para vincular datos de varias fuentes. La calidad de los datos debe revisarse críticamente para cada aplicación. Por ejemplo, las vacunas se pueden obtener de fuentes como supermercados o tiendas de descuento que no mantienen registros detallados. Ignorar estas fuentes de exposición llevaría a los investigadores a clasificar a algunas personas como no vacunadas. Los datos sobre recetas surtidas tienen limitaciones inherentes, ya que no está claro cuándo, o incluso si, se utilizó realmente el medicamento, lo que lleva a una posible clasificación errónea de la exposición. Estos y otros problemas similares deben abordarse y se están abordando10 para que sea factible usar información de salud electrónica para monitorear la seguridad de los medicamentos y evaluar los beneficios de los medicamentos.

El estudio de Pasternak y Hviid7 es útil para demostrar la seguridad del aciclovir durante el embarazo. pero se deben desarrollar estrategias adicionales para resolver los problemas restantes. En un momento en que el sistema de atención médica en los Estados Unidos se enfrenta a enormes desafíos financieros, es importante no ignorar ninguna fuente de datos que pueda responder preguntas médicas críticas.