Síndromes hemofagocíticos e infección
Resumen e introducción
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es un síndrome poco común caracterizado por fiebre, esplenomegalia, ictericia y el hallazgo patológico de hemofagocitosis (fagocitosis por macrófagos de eritrocitos, leucocitos, plaquetas y sus precursores) en la médula ósea y otros tejidos. La HLH puede diagnosticarse en asociación con enfermedades malignas, genéticas o autoinmunes, pero también está relacionada de manera prominente con la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV). La hiperproducción de citocinas, incluido el interferón-gamma y el factor de necrosis tumoral alfa, por los linfocitos T infectados por EBV puede desempeñar un papel en la patogenia de HLH. El HLH asociado al VEB puede simular el linfoma de células T y se trata con quimioterapia citotóxica, mientras que los síndromes hemofagocíticos asociados con patógenos no virales a menudo responden al tratamiento de la infección subyacente.
El término hemofagocitosis describe el hallazgo patológico de macrófagos activados, que envuelven eritrocitos, leucocitos, plaquetas y sus células precursoras (Figura 1). Este fenómeno es un hallazgo importante en pacientes con síndrome hemofagocítico, más propiamente denominado linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). La HLH es una entidad clínica distinta caracterizada por fiebre, pancitopenia, esplenomegalia y hemofagocitosis en la médula ósea, el hígado o los ganglios linfáticos. El síndrome, que también se ha denominado reticulosis medular histiocítica, se describió por primera vez en 1939. Inicialmente se pensó que la HLH era una enfermedad esporádica causada por la proliferación neoplásica de histiocitos. Posteriormente, se describió una forma familiar de la enfermedad (ahora denominada linfohistiocitosis hemofagocítica familiar). Sin embargo, el desarrollo casi simultáneo de HLH fatal por un padre y un hijo en 1965 indicó que la infección podría jugar un papel.
Figura 1.
Hemofagocitosis en el médula ósea de una mujer de 18 años con linfohistiocitosis hemofagocítica asociada al virus de Epstein-Barr (VEB). La paciente visitó a su médico en septiembre de 1997 con faringitis y un título elevado de aglutininas heterófilas. Le diagnosticaron mononucleosis infecciosa y sus síntomas se resolvieron en 2 semanas. Aproximadamente 2 meses después, tuvo fiebre persistente y en aumento y se volvió ictericia; su inmunoglobulina (Ig) M al antígeno de la cápside del VEB fue positiva; y la cápside IgG e IgG nuclear del EBV fueron negativas. Tenía pancitopenia y fue hospitalizada. La evaluación de la médula ósea reveló una médula hipocelular, con hemofagocitosis activa. El macrófago en el centro de esta imagen aparece «relleno» con eritrocitos fagocitados. También se observó fagocitosis de plaquetas y leucocitos por macrófagos (no se muestra). El paciente fue tratado con inmunoglobulina intravenosa, esteroides y ciclosporina A, pero no etopósido. Su condición empeoró; tenía insuficiencia respiratoria, renal y hepática; y murió de una hemorragia intracerebral el día 34 en el hospital, tres meses y medio después de su enfermedad inicial. Microfotografía original con aumento de 100 X con inmersión en aceite, cortesía de Frank Evangelista, Beth Israel Deaconess Medical Center. Microfotografía publicada en Blood 1999; 63: 1991 y reproducida con permiso del editor.
HLH ha sido asociado con una variedad de infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias, así como enfermedades y neoplasias vasculares del colágeno, particularmente linfomas de células T. Esta diversidad ha llevado a la sugerencia de que la HLH secundaria a una enfermedad médica subyacente se denomine síndrome hemofagocítico reactivo. La asociación entre HLH e infección es importante porque 1) los casos esporádicos y familiares de HLH a menudo son precipitados por infecciones agudas; 2) HLH puede imitar enfermedades infecciosas, como la sepsis bacteriana abrumadora y la leptospirosis; 3) la HLH puede ocultar el diagnóstico de una enfermedad infecciosa tratable precipitante (como se informó para la leishmaniasis visceral); y 4) una mejor comprensión de la fisiopatología del HLH puede aclarar las interacciones entre el sistema inmunológico y los agentes infecciosos.
Este artículo describe las características clínicas y la epidemiología del HLH y resume sus asociación con infección; revisa la evidencia de que este síndrome es el resultado de una inmunidad celular alterada; describe las opciones para el tratamiento de pacientes con HLH asociada a infección; y analiza cuestiones relacionadas con la hemofagocitosis en enfermedades genéticas, malignas y autoinmunes. La base genética de los síndromes hemofagocíticos se ha revisado en detalle.