El sistema venoso portal es responsable de dirigir la sangre desde partes del tracto gastrointestinal al hígado. Las sustancias absorbidas en el intestino delgado viajan primero al hígado para su procesamiento antes de continuar hacia el corazón. No todo el tracto gastrointestinal es parte de este sistema. El sistema se extiende desde aproximadamente la parte inferior del esófago hasta la parte superior del canal anal. También incluye el drenaje venoso del bazo y el páncreas.

El propósito evolutivo del metabolismo de primer paso, mediante el cual las sustancias absorbidas de los alimentos en el intestino pasan a través del hígado antes de ingresar a la circulación sistémica, es utilizar el hígado como un escudo (una primera línea de defensa) entre (a) el alimento, sus toxinas (cualesquiera que sean) y sus intermediarios / metabolitos metabólicos (como el amoníaco) y (b) el resto de los tejidos del cuerpo, La necesidad de un sistema de este tipo se demuestra por lo que sucede cuando el sistema se descompone, como se ve cuando la fibrosis hepática avanzada en la cirrosis conduce a una encefalopatía hepática en el cerebro debido a que la sangre está cargada con amoníaco y otras sustancias que no conducen a función cerebral.

El flujo sanguíneo al hígado es único porque recibe sangre tanto oxigenada como (parcialmente) desoxigenada. Como resultado, la presión de gas parcial de oxígeno (pO2) y la presión de perfusión de la sangre portal son más bajo que en otros órganos o f el cuerpo. La sangre pasa de las ramas de la vena porta a través de cavidades entre «placas» de hepatocitos llamadas sinusoides. La sangre también fluye de las ramas de la arteria hepática y se mezcla en los sinusoides para suministrar oxígeno a los hepatocitos. Esta mezcla se filtra a través de los sinusoides y se acumula en una vena central que desemboca en la vena hepática. Posteriormente, la vena hepática drena hacia la vena cava inferior.

La arteria hepática proporciona del 30 al 40% del oxígeno al hígado, mientras que solo representa el 25% del flujo sanguíneo hepático total. El resto proviene de la sangre parcialmente desoxigenada de la vena porta. El hígado consume aproximadamente el 20% del oxígeno corporal total cuando está en reposo. Es por eso que el flujo sanguíneo total del hígado es bastante alto, alrededor de 1 litro por minuto y hasta dos litros por minuto. Eso es en promedio una cuarta parte del gasto cardíaco promedio en reposo.