En un día de finales del verano de 1953, un joven que pronto sería conocido como el paciente H.M. se sometió a una cirugía experimental. En un intento por tratar sus convulsiones debilitantes, un cirujano extrajo porciones de su cerebro, incluida parte de una estructura llamada hipocampo. Las convulsiones cesaron.

Desafortunadamente, para el paciente H.M., también lo hizo el tiempo. Cuando se despertó después de la cirugía, ya no podía formar nuevos recuerdos a largo plazo, a pesar de conservar las capacidades cognitivas normales, el lenguaje y la memoria de trabajo a corto plazo. La condición del paciente H.M. finalmente reveló que la capacidad del cerebro para crear recuerdos a largo plazo es un proceso distinto que depende del hipocampo.

Los científicos habían descubierto dónde se crean los recuerdos. Pero se desconoce cómo se fabrican.

Ahora, los neurocientíficos de la Escuela de Medicina de Harvard (HMS) han dado un paso decisivo en la búsqueda por comprender la biología de la memoria a largo plazo y encontrar formas de intervenir cuando hay déficits de memoria ocurren con la edad o la enfermedad.

En un informe publicado en Nature el 9 de diciembre, describen un mecanismo recientemente identificado que las neuronas del hipocampo del ratón adulto usan para regular las señales que reciben de otras neuronas, en un proceso que parece crítico para la consolidación de la memoria y la recuperación.

El estudio fue dirigido por Lynn Yap, estudiante graduada en neurobiología del HMS, y Michael Greenberg, presidente de neurobiología en el Instituto Blavatnik del HMS.

«Memoria es esencial para todos los aspectos de la existencia humana. La cuestión de cómo codificamos los recuerdos que duran toda la vida es fundamental, y nuestro estudio llega al corazón mismo de este fenómeno ”, dijo Greenberg, profesor de neurobiología del HMS Nathan Marsh Pusey y autor correspondiente del estudio.

Los investigadores ob Sirvió que las nuevas experiencias activan escasas poblaciones de neuronas en el hipocampo que expresan dos genes, Fos y Scg2. Estos genes permiten a las neuronas ajustar las entradas de las llamadas interneuronas inhibidoras, células que amortiguan la excitación neuronal. De esta manera, pequeños grupos de neuronas dispares pueden formar redes persistentes con actividad coordinada en respuesta a una experiencia.

«Este mecanismo probablemente permite que las neuronas se comuniquen mejor entre sí para que la próxima vez que un recuerdo necesite recordar, las neuronas se disparan de forma más sincrónica «, dijo Yap.» Creemos que la activación coincidente de este circuito mediado por Fos es potencialmente una característica necesaria para la consolidación de la memoria, por ejemplo, durante el sueño, y también la recuperación de la memoria en el cerebro «.

Orquestación de circuitos

Para formar recuerdos, el cerebro debe conectar de alguna manera una experiencia a las neuronas para que cuando estas neuronas se reactiven, se pueda recordar la experiencia inicial. En su estudio, Greenberg, Yap y su equipo se propusieron explorar este proceso observando el gen Fos.

Descrito por primera vez en células neuronales por Greenberg y sus colegas en 1986, Fos se expresa minutos después de que una neurona es activado. Los científicos han aprovechado esta propiedad, utilizando Fos como marcador de la actividad neuronal reciente para identificar las células cerebrales que regulan la sed, el letargo y muchos otros comportamientos.

Los científicos plantearon la hipótesis de que Fos podría desempeñar un papel fundamental en el aprendizaje. y memoria, pero durante décadas, la función precisa del gen ha sido un misterio.

Para investigar, los investigadores expusieron ratones a nuevos entornos y observaron las neuronas piramidales, las principales células del hipocampo. Descubrieron que poblaciones relativamente escasas de neuronas expresaban Fos después de la exposición a una nueva experiencia. Luego, impidieron que estas neuronas expresaran Fos, utilizando una herramienta basada en virus que se envió a un área específica del hipocampo, lo que dejó a otras células sin afectar.

Los ratones que tenían Fos bloqueado de esta manera mostraron déficits de memoria significativos cuando se evaluó en un laberinto que requería que recordaran detalles espaciales, lo que indica que el gen desempeña un papel fundamental en la formación de la memoria.

Los investigadores estudiaron las diferencias entre las neuronas que expresaban Fos y las que no. Usando la optogenética para activar o desactivar las entradas de diferentes neuronas cercanas, descubrieron que la actividad de las neuronas que expresan Fos se veía más fuertemente afectada por dos tipos de interneuronas.

Se encontró que las neuronas que expresan Fos reciben una mayor actividad: atenuación, o inhibición, señales de un tipo distinto de interneurona y señales inhibidoras disminuidas de otro tipo. Estos patrones de señalización desaparecieron en las neuronas con expresión de Fos bloqueada.

«Lo fundamental de estas interneuronas es que pueden regular cuándo y cuánto se activan las neuronas individuales activadas por Fos, y también cuándo se activan en relación con otras neuronas en el circuito ”, dijo Yap.“ Creemos que por fin tenemos una idea de cómo Fos puede apoyar los procesos de memoria, específicamente al orquestar este tipo de plasticidad de circuito en el hipocampo.”

Imagínese el día

Los investigadores investigaron aún más la función de Fos, que codifica una proteína de factor de transcripción que regula otros genes. Utilizaron secuenciación de una sola célula y pantallas genómicas adicionales para identificar genes activados por Fos y encontraron que un gen en particular, Scg2, desempeñaba un papel fundamental en la regulación de señales inhibidoras.

En ratones con Scg2 silenciado experimentalmente, Fos Las neuronas activadas en el hipocampo mostraron un defecto en la señalización de ambos tipos de interneuronas. Estos ratones también tenían defectos en los ritmos theta y gamma, propiedades cerebrales que se cree que son características críticas del aprendizaje y la memoria.

Estudios anteriores habían demostrado que Scg2 codifica una proteína neuropéptida que puede dividirse en cuatro formas distintas: que luego se secretan. En el estudio actual, Yap y sus colegas descubrieron que las neuronas parecen usar estos neuropéptidos para ajustar las entradas que reciben de las interneuronas.

Juntos, los experimentos del equipo sugieren que después de una nueva experiencia, un pequeño grupo de neuronas expresan simultáneamente Fos, activando Scg2 y sus neuropéptidos derivados, para establecer una red coordinada con su actividad regulada por interneuronas.

«Cuando las neuronas se activan en el hipocampo después de una nueva experiencia, no son necesariamente «Pero las interneuronas tienen ejes axonales muy amplios, lo que significa que pueden conectarse y enviar señales a muchas células a la vez», dijo Greenberg. Esta puede ser la forma en que un grupo disperso de neuronas puede unirse para codificar en última instancia una memoria ”.

Los hallazgos del estudio representan un posible mecanismo a nivel molecular y de circuito para la memoria a largo plazo. Ellos arrojan nueva luz sobre la biología fundamental de la formación de la memoria y tienen amplias implicaciones para las enfermedades de la disfunción de la memoria.

Los investigadores señalan, sin embargo, que si bien los resultados son un paso importante en nuestra comprensión del funcionamiento interno de En memoria, quedan numerosas preguntas sin respuesta sobre los mecanismos recientemente identificados.

«Aún no hemos llegado a la respuesta, pero ahora podemos ver muchos de los próximos pasos que deben tomarse», dijo Greenberg. «Si podemos comprender mejor este proceso, tendremos nuevos controles sobre la memoria y sobre cómo intervenir cuando las cosas vayan mal, ya sea en la pérdida de memoria relacionada con la edad o en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer».

Los hallazgos también representan la culminación de décadas de investigación, incluso cuando abren nuevas vías de estudio que probablemente tomarán décadas más para explorar, agregó Greenberg.

«Llegué a Harvard en 1986, justo cuando mi artículo describía el Se publicó el descubrimiento de que la actividad neuronal puede activar los genes «. él dijo. «Desde entonces, he estado imaginando el día en que descubriríamos cómo genes como Fos podrían contribuir a la memoria a largo plazo».

Otros autores incluyen a Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith y Christopher Harvey.

El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 y F32NS112455), una beca de Stuart HQ y Victoria Quan, una beca de posgrado del Departamento de Neurobiología de Harvard, un Fondo Aramont.