Alexis Carrel era un cirujano francés que había desarrollado métodos quirúrgicos mejorados para conectar los vasos sanguíneos en el contexto del trasplante de órganos. En 1908 colaboró con el estadounidense Charles Claude Guthrie para intentar injertar la cabeza de un perro en un segundo perro intacto; la cabeza injertada mostró algunos reflejos al principio, pero se deterioró rápidamente y el animal fue sacrificado a las pocas horas. El trabajo de Carrel sobre el trasplante de órganos ganó más tarde el Premio Nobel; Guthrie probablemente fue excluido debido a este controvertido trabajo sobre el trasplante de cabeza.

En 1954, Vladimir Demikhov, un cirujano soviético que había realizado un trabajo importante para mejorar la coronaria cirugía de bypass, realizó un experimento en el que injertó la cabeza y la parte superior del cuerpo de un perro, incluidas las patas delanteras, en otro perro; el esfuerzo se centró en cómo proporcionar suministro de sangre a la cabeza y la parte superior del cuerpo del donante y no en el injerto del sistema nervioso. Los perros generalmente sobrevivieron unos días; uno sobrevivió 29 días. Las partes del cuerpo injertadas pudieron moverse y reaccionar al estímulo. Los animales murieron debido al rechazo del trasplante.

En las décadas de 1950 y 1960, se desarrollaron fármacos inmunosupresores y técnicas de trasplante de órganos que finalmente convirtieron el trasplante de riñones, hígados y otros órganos en procedimientos médicos estándar.

En 1965, Robert J. White realizó una serie de experimentos en los que intentó injertar solo el sistema vascular de cerebros de perros aislados en perros existentes, para aprender a manejar este desafío. Monitoreó la actividad cerebral con EEG y también monitoreó metabolismo, y demostró que podía mantener altos niveles de actividad cerebral y metabolismo evitando cualquier interrupción en el suministro de sangre. Los animales sobrevivieron entre 6 horas y 2 días. En 1970, hizo cuatro experimentos en los que cortó la cabeza de un mono y conectó los vasos sanguíneos de la cabeza de otro mono; no intentó conectar los sistemas nerviosos. White usó hipotermia profunda para proteger los cerebros durante los momentos en que se les cortó la sangre durante el procedimiento. Los cuerpos de los receptores debían mantenerse vivos con ventilación mecánica y fármacos para estimular el corazón. Las cabezas injertadas pudieron funcionar: los ojos rastreaban objetos en movimiento y podía masticar y tragar. Hubo problemas con el injerto de vasos sanguíneos que llevaron a la formación de coágulos de sangre, y White usó altas dosis de medicamentos inmunosupresores que tenían efectos secundarios graves; los animales murieron entre 6 horas y 3 días después del injerto de las cabezas. Estos experimentos fueron denunciados y criticados en los medios de comunicación y los activistas de los derechos de los animales los consideraron bárbaros. Hubo pocos experimentos con animales sobre el trasplante de cabeza durante muchos años después de esto.

En 2012, Xiaoping Ren publicó un trabajo en el que injertaba la cabeza de un ratón en el cuerpo de otro ratón; nuevamente, la atención se centró en cómo para evitar daños por la pérdida de suministro de sangre; con su protocolo las cabezas injertadas sobrevivieron hasta seis meses.

En 2013, Sergio Canavero publicó un protocolo que dijo que haría posible el trasplante de cabeza humana.

En 2015, Ren publicó un trabajo en el que cortaba la cabeza de los ratones pero dejaba el tronco encefálico en su lugar y luego conectaba la vasculatura de la cabeza del donante al cuerpo del receptor; este trabajo fue un esfuerzo para abordar si fue posible mantener vivo el cuerpo del animal receptor sin soporte vital. Todo el trabajo experimental previo que involucró remover la cabeza del cuerpo receptor había cortado la cabeza más abajo, justo debajo del segundo hueso de la columna vertebral. Ren también usó hipotermia moderada para proteger los cerebros durante el procedimiento.

En 2016, Ren y Canavero publicaron una revisión de las estrategias de neuroprotección intentadas y posibles que, según dijeron, deberían investigarse para su uso potencial en un trasplante de cabeza procedimiento; discutieron varios protocolos para conectar la vasculatura, el uso de varios niveles de hipotermia, el uso de sustitutos de la sangre y la posibilidad de usar sulfuro de hidrógeno como agente neuroprotector.