EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas también se tratan en otras secciones de la etiquetado:

• Mayor riesgo de accidente cerebrovascular después de la interrupción de la fibrilación auricular no valvular
• Riesgo de hemorragia
• Hematoma espinal / epidural

Experiencia en ensayos clínicos

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y no pueden reflejan las tasas observadas en la práctica clínica.

Durante el desarrollo clínico de las indicaciones aprobadas, 27.694 pacientes fueron expuestos a XARELTO. Estos incluyeron 7111 pacientes que recibieron XARELTO 15 mg o 20 mg por vía oral una vez al día durante una media de 19 meses (5558 durante 12 meses y 2512 durante 24 meses) para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular (ROCKET AF); 6962 pacientes que recibieron XARELTO 15 mg por vía oral dos veces al día durante tres semanas seguido de 20 mg por vía oral una vez al día para tratar la TVP o la EP (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE), 10 mg o 20 mg por vía oral una vez al día (EINSTEIN Extension, EINSTEIN CHOICE) para reducir el riesgo de recurrencia de TVP y / o EP; 4487 pacientes que recibieron XARELTO 10 mg por vía oral una vez al día para la profilaxis de la TVP después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla (REGISTRO 1-3); y 9134 pacientes que recibieron XARELTO 2,5 mg por vía oral dos veces al día, en combinación con 100 mg de aspirina una vez al día, para la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad coronaria crónica o EAP (COMPASS).

Hemorragia

Las reacciones adversas más frecuentes con XARELTO fueron complicaciones hemorrágicas.

Fibrilación auricular no valvular

En el ensayo ROCKET AF, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la suspensión permanente del fármaco fueron eventos hemorrágicos, con tasas de incidencia del 4,3% para XARELTO frente al 3,1% para la warfarina. La incidencia de interrupciones por eventos adversos no hemorrágicos fue similar en ambos grupos de tratamiento.

La Tabla 2 muestra el número de pacientes que experimentaron varios tipos de eventos hemorrágicos en el ensayo ROCKET AF.

Tabla 2: Eventos hemorrágicos en ROCKET AF * – En tratamiento más 2 días

La Figura 1 muestra el riesgo de eventos hemorrágicos importantes en los subgrupos principales.

Figura 1: Riesgo de Eventos hemorrágicos mayores según las características iniciales en ROCKET AF: con tratamiento más 2 días

Nota: La figura anterior presenta efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características iniciales y todos fueron preespecificados (el estado diabético no fue preespecificado en el subgrupo, pero fue un criterio para la puntuación CHADS2). Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni reflejan el efecto de un factor en particular después del ajuste para todos los demás factores. La homogeneidad o heterogeneidad aparente entre los grupos no debe sobreinterpretarse.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y / o embolia pulmonar (EP) )

Estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE

En el análisis conjunto de los estudios clínicos EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE, las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la suspensión permanente del fármaco fueron eventos hemorrágicos, con Tasas de incidencia de XARELTO frente a enoxaparina / antagonista de la vitamina K (AVK) del 1,7% frente al 1,5%, respectivamente. La duración media del tratamiento fue de 208 días para los pacientes tratados con XARELTO y de 204 días para los pacientes tratados con enoxaparina / AVK.

La tabla 3 muestra el número de pacientes que experimentaron episodios hemorrágicos importantes en el análisis agrupado de la TVP de EINSTEIN y estudios EINSTEIN PE.

Tabla 3: Eventos hemorrágicos * en el análisis conjunto de estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE

Reducción del riesgo de recurrencia de TVP y / o PE

Estudio EINSTEIN CHOICE

En el estudio clínico EINSTEIN CHOICE, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con la interrupción permanente del fármaco fueron eventos hemorrágicos, con tasas de incidencia del 1% para XARELTO 10 mg, 2% para XARELTO 20 mg y 1% para ácido acetilsalicílico (aspirina) 100 mg. La duración media del tratamiento fue de 293 días para los pacientes tratados con XARELTO 10 mg y de 286 días para los pacientes tratados con aspirina 100 mg.

La Tabla 4 muestra el número de pacientes que experimentaron episodios hemorrágicos en el estudio EINSTEIN CHOICE.

Tabla 4: Eventos de sangrado * en EINSTEIN CHOICE

Parámetro	XARELTO † 10 mg N = 1127 n (%)	Ácido acetilsalicílico (aspirina) † 100 mg N = 1131 n (%)
Mayor evento de sangrado	5 (0.4)	3 (0.3)
Sangrado fatal	0	1 (< 0.1)
Sangrado de órganos críticos no fatal	2 (0.2)	1 (< 0.1)
Sangrado de órganos no crítico no fatal§	3 (0.3)	1 (< 0.1)
Sangrado no mayor clínicamente relevante (CRNM )¶	22 (2.0)	20 (1.8)
Cualquier sangrado	151 (13.4)	138 (12.2)
* El sangrado ocurrió después de la primera dosis y hasta 2 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Aunque un paciente puede haber tenido 2 o más eventos, el paciente se cuenta solo una vez en una categoría. † Programa de tratamiento: XARELTO 10 mg una vez al día o aspirina 100 mg una vez al día. § Sangrado mayor que no es fatal o en un órgano crítico, pero resultando en una disminución de Hb ≥ 2 g / dL y / o transfusión de ≥ 2 unidades de sangre total o concentrado de glóbulos rojos. ¶ Sangrado que fue clínicamente evidente, no cumplió con los criterios para hemorragias graves, pero se asoció con intervención médica, contacto no programado con un médico, suspensión temporal del tratamiento, malestar para el paciente o deterioro de las actividades de la vida diaria.

En el estudio EINSTEIN CHOICE, hubo una mayor incidencia de hemorragias, incluidas hemorragias mayores y CRNM en el grupo de XARELTO 20 mg en comparación con el XARELTO 10 mg o grupos de 100 mg de aspirina.

Profilaxis de la trombosis venosa profunda después de una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla

En el RE En los ensayos clínicos CORD, la tasa de incidencia global de reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente del tratamiento fue del 3,7% con XARELTO.

Las tasas de eventos hemorrágicos graves y cualquier evento hemorrágico observado en pacientes en los ensayos clínicos RECORD se muestran en Tabla 5.

Tabla 5: Eventos hemorrágicos * en pacientes sometidos a cirugías de reemplazo de cadera o rodilla (REGISTRO 1-3)

Después del tratamiento con XARELTO, la mayoría de las complicaciones hemorrágicas graves (≥60%) ocurrió durante la primera semana después de la cirugía.

Reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con EAC crónica o EAP

En el ensayo COMPASS, los efectos adversos más frecuentes Las reacciones asociadas con la suspensión permanente del fármaco fueron eventos hemorrágicos, con tasas de incidencia del 2,7% para XARELTO 2,5 mg dos veces al día en combinación con 100 mg de aspirina una vez al día frente al 1,2% de 100 mg de aspirina una vez al día.

Tabla 6 muestra la cantidad de pacientes que experimentan varios tipos de eventos hemorrágicos importantes en el COM Ensayo PASS.

Tabla 6: Eventos hemorrágicos mayores * en COMPASS – En tratamiento más 2 días

La Figura 2 muestra el riesgo de eventos hemorrágicos mayores ISTH modificados en los subgrupos principales.

Figura 2: Riesgo de episodios hemorrágicos mayores ISTH modificados según las características iniciales en COMPASS: con tratamiento más 2 días

Otras reacciones adversas

No hemorrágico Las reacciones adversas notificadas en ≥1% de los pacientes tratados con XARELTO en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Otras reacciones adversas * Informadas por ≥1% de los pacientes tratados con XARELTO en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN PE

Las reacciones adversas no hemorrágicas notificadas en ≥1% de los pacientes tratados con XARELTO en los estudios RECORD 1-3 se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8: Otras reacciones adversas a los medicamentos * Informadas por ≥1% de los pacientes tratados con XARELTO en los estudios RECORD 1-3

Sistema corporal reacción adversa	XARELTO 10 mg N = 4487 n (%)	Enoxaparina † N = 4524 n (%)
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento
Secreción de heridas	125 (2.8)	89 (2.0)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en la extremidad	74 (1.7)	55 (1.2)
Espasmo muscular	52 (1.2)	32 (0.7)
Trastornos del sistema nervioso
Síncope	55 (1.2)	32 (0.7)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito	96 (2.1)	79 (1.8)
Blister	63 (1.4)	40 (0.9)
* Reacción adversa que ocurre en cualquier momento después de la primera dosis de medicación doble ciego, que puede haber sido antes de la administración del fármaco activo, hasta dos días después de la última dosis del medicamento del estudio doble ciego † Incluye el período controlado con placebo de RECORD 2, la dosis de enoxaparina fue de 40 mg una vez al día (RECORD 1-3)

Otra experiencia en ensayos clínicos

En un estudio de investigación de pacientes con enfermedades agudas que reciben tratamiento con XARELTO comprimidos de 10 mg , se observaron casos de hemorragia pulmonar y hemorragia pulmonar con bronquiectasia.

Experiencia posterior a la comercialización

Se identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de XARELTO. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: agranulocitosis, trombocitopenia

Trastornos gastrointestinales: hemorragia retroperitoneal

Trastornos hepatobiliares: ictericia, colestasis, hepatitis (incluida lesión hepatocelular)

Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad, reacción anafiláctica, shock anafiláctico, angioedema

Trastornos del sistema nervioso: hemorragia cerebral, hematoma subdural, hematoma epidural, hemiparesia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: síndrome de Stevens-Johnson, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Lea toda la información de prescripción de la FDA para Xarelto (tabletas orales recubiertas con película de rivaroxaban)