Johdanto

Kaksisuuntainen aortan venttiili (BAV) on yleisin synnynnäinen sydämen poikkeavuus, jota esiintyy 0,5% – 1,4% väestöstä ; tämä poikkeama välittyy satunnaisesti geneettisesti autosomaalisesti dominoivalla reitillä, 3: 1-miehen vallitsevana. BAV on kliinisesti tärkeä paitsi venttiiliin liittyvien komplikaatioiden (venttiilin toimintahäiriö, infektiivinen endokardiitti) lisäksi myös sen vuoksi, että se liittyy monia verisuonipoikkeavuuksia, mukaan lukien aortan dilataatio2 (kuva 1).

Kuva 1. Echokardiografiset kuvat, joissa arvioidaan kaksisuuntainen aortan venttiili. V: Transthoracic parasternal lyhytakselinen näkymä, jossa näkyy kaksisuuntainen aortan venttiili antero-posteriorisella kokoonpanolla. B: Transesofageaalinen pitkän akselinäkymä, jossa näkyy epäsäännöllinen systolinen aukko (”doming”) kaksisuuntaisen aortan venttiilissä. Aortan dilataatio on ilmeinen, alkaen sinotubulaarisen liitoksen yläpuolelta ja on suurin putkimaisen aortan keskellä nousevassa osassa (katkoviiva). ahtauma on läsnä, ja vasemman kammion ulosvirtauskanavan (nuoli) väliosasta tulee kuituinen harjanne. Ao, aortta; BAV, kaksisuuntainen aortan venttiili; LA, vasen eteinen; LV, vasen kammio; RA, oikea eteinen; RV, oikea kammio.

BAV: hon liittyvän aortan dilataation esiintyvyys vaihtelee välillä 33% – 80%. Tämä vaihtelu perustuu dilataation määrittämiseen käytettyihin kynnysarvoihin, ikä- ja kehon pinta-alan normaaliarvoihin ja Erilaisia aortan aneurysmatyyppejä on kuvattu kyseessä olevasta alueesta riippuen, 3 on keskimmäisen nousevan alueen laajentuminen (dilataatio vain putkimaisessa nousevassa osassa) havaittu yleisimmin.4 Ikä ja BAV-morfologia ovat myös liittyneet edes nousevalla aortan (AscAo) ulottuvuudella, vaikka morfologian roolia ei ole määritelty selvästi. 5, 6

Patofysiologia Aortan dilataation patogeneesistä kärsivien kahden teorian välillä on edelleen kiistelyä BAV-potilailla. Erään teorian mukaan AscAo-dilataatio voi olla seurausta verenkierron turbulenssista, sillä primaarinen hemodynaaminen vaikutus vaikuttaa sikiön elämästä ja johtaa eriasteiseen stressin aiheuttamaan aortan rappeutumiseen. Vaikka tällä hypoteesilla on suhteellisen yksinkertaisuuden etu, jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että yksinään hemodynaamiset muutokset eivät voi olla yksin vastuussa aortan laajentumisesta näillä potilailla.7 Toinen teoria herättää hypoteesin synnynnäisen synnynnäisen vian esiintymisestä aortan rakenteessa. Syy-järjestelyn ja AscAo-taudin välinen yhteys voidaan selittää hermosolujen epänormaalilla kehitysmallilla, ja rakenteellisia poikkeavuuksia esiintyy solutasolla hemodynaamisista vaurioista riippumatta.8 Tämä teoria on tullut yhä suositummaksi viime vuosikymmenen aikana ja johtanut aggressiivisemmat suositukset proksimaalisen aortan hoidossa näillä potilailla. On olemassa joitain todisteita, jotka tukevat hallitsevaa synnynnäistä seinämän poikkeavuutta:

• • BAV-potilailla (mukaan lukien lapset), joilla on normaalisti toimiva aortan venttiili, on havaittu merkittävää proksimaalista aortan laajentumista verrattuna iän mukaiset normaalit kontrollit. Normaalisti toimiva BAV on kuitenkin luonteeltaan stenootti, jossa virtaus on nonaaksiaalinen ja turbulenttinen, vaikka transvalvulaarista paineen gradienttia ei olisikaan. Tämä virtaus on erittäin epäkeskeinen aiheuttaen epänormaaleja kierukkavirtauskuvioita proksimaalisessa aortassa.9 Nämä epänormaalit hemodynaamiset kuviot vaikuttavat pitkiä aikoja ja voivat johtaa epäsymmetrisiin stressin aiheuttamiin aortan seinämän vaurioihin ja sen jälkeen tiettyjen aortasegmenttien laajentumiseen.

• • BAV-potilailla on osoitettu olevan suuremmat aortan juuren ja AscAo-halkaisijat kuin potilailla, joilla on trikuspidaalinen aortan venttiili (TAV), vaikka ne olisivat sovitettu yhteen venttiilivaurioiden hemodynaamisen vakavuuden kanssa.5 Suihkun epäkeskisyys BAV: n kautta tapahtuvaa reaktiota ei ole analysoitu.

• • AscAo-dilataatiota voi esiintyä myös aortan venttiilin vaihdon jälkeen.10

• • Sisäisen seinämän poikkeavuutta tuettaisiin osoittamalla histopatologinen poikkeavuus, joka on taustalla BAV: n AscAo-komplikaatioiden taustalla, nimittäin kystinen mediaalinen rappeuma. Tämä patologinen havainto on havaittu BAV-potilaiden aortoissa ennen aneurysman muodostumista, ja se koostuu vähentyneestä solunulkoisesta matriisikomponentista ja lisääntyneistä matriisin hajoamisentsyymeistä aortassa.11, 12, 13 Mielenkiintoista on, että vaikka samanlaisia histologisia ja biomolekulaarisia muutoksia esiintyy BAV ja Marfan aortas, näiden muutosten jakauma eroaa molemmissa olosuhteissa ja jopa TAV-aneurysmissa (taulukko 1), joka puoltaa hemodynamiikan ensisijaista roolia reaktiivisen aortan seinämän uudelleenmuotoilun kehittämisessä.

  Taulukko 1 .Kystisen mediaalisen rappeutumisen histopatologia

  Tyypillinen	BAV-aneurysma	Marfan-aneurysma	TAV-aneurysma
  ECM-komponenttien vähentäminen	Lisää VSMC-apoptoosia: vähentää ECM-proteiinien tuotantoa
  	Elastiinin pirstoutuminen: rakenteellisen tuen ja joustavuuden menetys
  	FB-1-puute: VSMC: n irtoaminen elastiini- ja kollageenimatriisista (matriisin hajoaminen)		Muutosten vähäisyys
  Lisää matriisin hajoamisentsyymejä	Lisää MMP -2Lisää MMP-9Lisää MMP2 / TIMP-1	Lisää MMP-12	Lisää MMP-13
  Spatial CMD -jakelua	Epäsymmetrinen	Ympärysarvo	Rajoitettu aneurysmaaliseen alueeseen

  BAV , kaksisuuntainen aortan venttiili; CMD, kystinen mediaalinen rappeuma; ECM, solunulkoinen matriisi; FB, fibrilliini; MMP, matriisimetalloproteinaasi; TAV, kolmisuuntainen aortan venttiili; TIMP, metalloproteinaasin kudosinhibiittori; VSMC, verisuonten sileät lihassolut.

• • Lopuksi on ehdotettu, että BAV-taudilla on suuri perinnöllisyys, ja määritys on melkein kokonaan geneettistä. Suurissa perhetutkimuksissa BAV: n esiintyvyyden BAV: n omaavan henkilön ensimmäisen asteen sukulaisissa (FDR) on raportoitu olevan 9%. Lisäksi joissakin tutkimuksissa on raportoitu aortan juuren dilataatio, rintakehän aortan aneurysma tai aortan dissektio jopa kolmanneksessa BAV-potilaiden FDR: stä riippumatta siitä, onko BAV ollut läsnä. Ehdotettu, ettei yhtään varmaa paikkaa ole vahvistettu olevan vastuussa aortan laajentumisesta BAV: ssä.

Luonnontieteellinen laajentumisnopeus

Aortan dilataatio on dokumentoitu lapsuudessa, mikä viittaa siihen, että tämä prosessi alkaa varhaisessa iässä. Tiedot BAV: hen liittyvän aortataudin etenemisnopeudesta vaihtelevat suuresti, ja tutkimusten mukaan ≈0,3–1,1 mm vuodessa (mm / vuosi) .7 Olmstedin läänin tutkimuksessa AscAo-dilataation esiintyvyys (> 40mm) oli 15%, ja toistuvaa mittausta saaneiden potilaiden osajoukossa esiintyvyys nousi 39%: iin. 16 Vaikka aortan laajentumiseen liittyy lukuisia riskitekijöitä (korkea verenpaine, venttiilitauti), tärkein muuttuja on todennäköisesti ikä. Sekä lapsipotilaille että aikuisille tehdyissä tutkimuksissa on raportoitu, että verrattuna TAV: hon liittyviin aneurysmoihin, BAV: hon liittyvä aneurysma laajenee nopeammin ja esiintyy huomattavasti nuoremmassa iässä. 6, 7 Lisäksi aortan progressiivinen dilataatio on yleisempää potilailla, joilla on suuremmat aortat lähtötilanteessa.

Aortan dissektio ja repeämä

Vaikka pelätyin aortan komplikaatio BAV-potilailla on aortan dissektio, tämän komplikaation todellisesta esiintyvyydestä keskustellaan edelleen. Levinneisyys vaihtelee tutkitun kohortin mukaan, ja yhdistetty arvio tapauksista on 4%. .7, 19 Viimeaikaiset tutkimukset ovat tuottaneet pienemmän riskin. Toronton sarjassa 20 leikkausten esiintyvyys oli 0,1% seurantapotilavuotta kohden, ja Olmstedin piirikunnan tutkimuksessa 25 vuoden kohorttiriski aortan dissektiosta kaikukardiografisen diagnoosin jälkeen oli 0,5% .21

Itse asiassa BAV: hen liittyvät AscAo-aneurysmat leikkaavat ja repeytyvät kokoalueella, joka on verrattavissa muiden etiologioiden aneurysmiin (keskiarvo: 60 ± 12 mm; alue: 30-108 mm) .22 Lisääntynyt dissektio- ja repeämisriski BAV johtuu suuremmasta aortan dilataation esiintyvyydestä ja nopeudesta, joka esiintyy huomattavasti nuoremmassa iässä kuin idiopaattiset AscAo-aneurysmat. 7, 19 BAV- ja TAV-potilaiden vertailu osoitti, että vaikka BAV-potilailla aortan kasvuvauhti oli suurempi ( 1,9 vs. 1,3 mm / vuosi), repeämien ja dissektioiden ilmaantuvuus oli samanlainen.7 Siksi nopeammasta kasvuvauhdista huolimatta negatiivisia tapahtumia esiintyy samankaltaisilla nopeuksilla ja samanlaisilla aortan halkaisijoilla.

Marfanin oireyhtymää sairastavilla potilailla on paljon suurempi aortan dissektion eliniän todennäköisyys n (40%) kuin BAV-potilaat. Koska BAV-tauti on kuitenkin ~ 100 kertaa yleisempi kuin Marfanin oireyhtymä, BAV-tauti on vastuussa yhtä suuresta tai suuremmasta aortan dissektioiden määrästä kuin Marfanin oireyhtymä. 22

Diagnoosi ja valvonta

Transthoracic echokardiogram (TTE) on yleensä ensisijainen kuvantamistekniikka BAV: n diagnosoimiseksi (kuva 1), koska se tunnistaa potilaat, joille aortan juuri tai AscAo on laajentunut, ja arvioi heidän etenemisen ajan myötä. Normaali alue (AscAo ja aortan juuren halkaisija2) on korjattava iän ja sukupuolen mukaan.Nämä TTE-mittaukset korreloivat läheisesti monidetektoritietokonetomografian (CT) skannauksen23 ja magneettikuvauskuvan (MRI) 24 mittausten kanssa, mikä viittaa siihen, että TTE on tarkka kuvamallimuoto. Siitä huolimatta tavallinen TTE ei välttämättä visualisoi koko AscAo: ta eikä pysty havaitsemaan sen suurinta halkaisijaa, joka on tyypillisesti voimakkain AscAo: n proksimaalisessa ja keskivälissä. On suositeltavaa suorittaa MRI- tai TT-skannaus koko AscAo: n arvioimiseksi, kun sitä ei näy riittävästi kaikukardiografilla. On myös järkevää suorittaa perustason MRI- tai TT-skannaus, kun aortan dilataatio (≥45 mm) diagnosoidaan ensimmäisen kerran, mikä toimii vertailumittauksena seurannan aikana, jos sarjakuva-ekokardiogrammien välillä esiintyy ristiriitoja. MRI-skannaus voi havaita ja mitata tarkasti aortan aneurysmat ja vahvistaa venttiilin anatomian välttäen kontrastia ja säteilyaltistusta. Äskettäin epänormaali systolinen kierukkavirta on osoitettu 4-ulotteisella MRI: llä, ja virtaussuihkun epäkeskisyyden aste ja suunta voivat olla ratkaisevia segmentaalisen aneurysman muodostumisen riskin määrittämiseksi.9 Erityinen aortan anatomia voi sanella, mikä kuvantamistutkimus on optimaalinen. Esimerkiksi, kun aneurysmiin liittyy aortanjuuri, MRI on parempi kuin CT, koska CT kuvaa juurta huonommin ja on vähemmän tarkka sen halkaisijan mitoituksessa. Jos CT: lle ja MRI: lle on vasta-aihe, TEE on kohtuullinen vaihtoehto, joka on selvästi TTE: tä parempi, aortan juuressa (kuva 1), aortan kaaressa ja laskevassa aortassa olevien aneurysmien arvioimiseksi. TTE: n ja moniosaisen CT-angiogrammin yhdistelmä voi antaa kaikki tarvittavat tiedot, jos leikkaus suunnitellaan.

Kun rintakehän aortan aneurysma havaitaan ensimmäisen kerran, ei ole mahdollista määrittää sen kasvunopeutta. Siksi on asianmukaista saada toistuva kuvantamistutkimus 6 kuukautta alkuperäisen tutkimuksen jälkeen. Jos aneurysman koko pysyy muuttumattomana, on järkevää saada kuvantamistutkimus vuosittain useimmissa tapauksissa.25 Tämä pätee myös aortan venttiilin vaihdon jälkeen, koska aortan laajentuminen voi tapahtua progressiivisesti. Seuranta-arviointia tulisi harkita lyhyemmällä aikavälillä aortan mitoista, laajenemisnopeudesta ja fyysisestä aktiivisuudesta riippuen. BAV-potilailla, joilla ei ole merkittäviä venttiilivaurioita ja normaali aortan halkaisija, kaikukardiogrammi kahden vuoden välein voi olla riittävä.

Lopuksi BAV-potilaiden FDR-seulontaa on harkittava aortan venttiilin epämuodostumien ja laajentuneen AscAo: n havaitsemiseksi. TTE voi luotettavasti tunnistaa FDR: n rakenteellisilla sydämen poikkeavuuksilla14, 26 (kuva 2). Lievästi laajentuneen aortan juuren ja TAV-fenotyypin FDR: n luonnehdintaa ei kuitenkaan tunneta. Siksi tarvitaan tämän potilasjoukon pitkäaikaisia seurantatutkimuksia sekä dilataation nopeuden määrittämiseksi että vuorostaan TTE-sarjaseulonnan taajuuden määrittämiseksi, mikä havaitsisi kohtuudella aortan dilataation ennen komplikaatioiden esiintymistä. 14

Kuva 2. Algoritmi, joka näyttää yleinen lähestymistapa aortan dilataation hallintaan ja valvontaan. Ao, aortta; AscAo, nouseva aortta; BAV, kaksisuuntainen aortan venttiili; CT, tietokonetomografia; CV, sydän- ja verisuonitauti; FDR, ensimmäisen asteen sukulaiset; MRI, magneettikuvaus; SBP, systolinen verenpaine; TTE, transtorakaalinen sydämen ultraäänitutkimus. A Harkitse aikaisempaa seurantaa, jos venttiilien toimintahäiriöitä esiintyy. BSarjavertailu kuvilla, jotka on tehty samalla kuvantamistekniikalla, rinnakkain, samalla aortan tasolla.

Management Medical Management

Lisäksi rutiininomaisen kuvantamisen arvioinnin mukaan BAV-potilaiden tulisi saada tietoa dissektion ja aneurysman muodostumisen riskistä sekä akuutin aortan dissektion tyypillisistä oireista (kuva 2).

Aktiviteetteja tai elämäntapaa tulisi muuttaa, koska korkea intensiteetti , kilpailu- ja törmäysurheilulajit ovat mahdollisesti vaarallisia ja voivat aiheuttaa aortan dissektion tai repeämisen useammassa kuin lievässä laajentuneessa aortassa (45 mm). 27

Näihin potilaisiin tulisi liittää kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, kuten korkea verenpaine, aggressiivisesti. β-salpaajia voidaan antaa aortan juuren dilataation tai etenemisen viivästyttämiseksi tai estämiseksi BAV-potilailla (jos aortan vakavaa regurgitaatiota ei ole) .25, 26 Tämän suosituksen perustelut perustuvat kuitenkin β-salpaajien hoitoon Marfanissa. , 28, ja se olisi sen vuoksi vahvistettava lisätutkimuksilla. Vaikka joistakin tutkimuksista saatiin hyötyä angiotensiinireseptorin salpaajan ja angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän hoidosta Marfanin oireyhtymää sairastavilla ihmisillä, 29, 30, tällä hetkellä ei ole tietoa, joka osoittaisi samanlaista hyötyä näistä hoidoista BAV-aneurysman taudissa.

BAV-taudin lääketieteellinen hoito ei tällä hetkellä sisällä statiineja, jotka saattavat rajoittaa aortan dilataatiota vähentämällä matriisimetalloproteinaasin ilmentymistä ja parantamalla endoteelin toimintaa lisääntyneen endoteelin typpioksidisyntaasin avulla.Äskettäinen satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui lievää tai kohtalaista aortan ahtaumaa sairastavia osallistujia, osoitti, että statiinit eivät muuttaneet aortan venttiiliin liittyviä tapahtumia tai aortan venttiilin ahtauman etenemistä.31 Kuitenkin vain ~ 5%: lla tutkimuksen osanottajista oli BAV. Lisätutkimukset, jotka keskittyivät statiinien vaikutuksiin AscAo: n laajentumiseen, leikkaamiseen ja repeytymiseen BAV-tautia sairastavilla potilailla, ovat perusteltuja.

Leikkaus

Aortan leikkauksen optimaalinen ajoitus BAV-potilailla ilman venttiilileikkauksen indikaatiota on edelleen epävarma. oireettoman aortan dilataation luonnollisesta historiasta saatavilla olevat rajalliset tiedot (kuva 2). AscAo-halkaisija on ulottuvuus, jota käytetään useimmiten suurentuneen aortan koon määrittämiseen, ja se on tärkeä kriteeri valinnaisen leikkauksen suosittelemiseksi oireettomille potilaille, joilla on aortan aneurysma. Nykyisissä ohjeissa todetaan, että leikkaus aortan juuren korjaamiseksi tai AscAo: n korvaamiseksi on tarkoitettu potilaille, joilla on TAV, jos aortan juuren tai AscAo: n halkaisija on ≥ 55 mm, ja että kaavat, jotka sisältävät korkeuden ja aortan poikkileikkauksen pienikokoisille potilaille Marfan- ja BAV-potilailla suositellaan 25, 32, 33 alempaa kynnystä (≥ 50 mm). Viimeaikaisten pitkäaikaisten seurantatutkimusten perusteella molempien yksiköiden väliset erot ovat kuitenkin merkittäviä. BAV-potilaat kuuluvat todennäköisesti Marfanin oireyhtymän ja degeneratiivisen AscAo-aneurysman edustamien sairauksien kahden ääripään väliin, ja kirurgisten toimenpiteiden kokokriteerit voivat olla puolivälissä molemmille olosuhteille (vastaavasti 50 ja 55 mm). BAV-potilailla, joilla on riskitekijöitä, kuten aortan koarktivaatio, vaikea aortan ahtauma tai FDR, joilla on ollut aortan repeämä tai dissektio, leikkaus on suositeltavaa, kun AscAo on ≥50 mm, ja potilaille, joille tehdään valinnainen aortan venttiilin vaihto, kun se on ≥ 45 mm. Laajentumisnopeuden on osoitettu olevan toinen merkittävä repeämisen ennustaja. Kasvunopeutta yli 10 mm / vuosi on perinteisesti pidetty kirurgisen indikaationa.34 Viimeaikaiset edistysaskeleet kardiovaskulaarisen kuvantamisen alalla ovat parantaneet sarjamittausten toistettavuutta. Näin ollen on yleisesti sovittu, että laajennusnopeus on yli 3 mm / vuosi raja-arvona leikkauksen osoittamiseksi edellyttäen, että vertailut on tehty tarkasti vierekkäin samalla kuvantamistekniikalla ja samalla tasolla. aortan. Lopuksi, interventiokriteerit on punnittava huolellisesti kirurgisen riskin suhteen, sekä potilaan (ikä, muut sairaudet jne.) Että keskuksen kannalta. Parhaimmissa keskuksissa AscAo: n valinnaisen leikkauksen sairaalakuolleisuus on tällä hetkellä noin 2% nuorilla potilailla. 34, 35 Potilaan ominaisuudet, aortan venttiilien toimintahäiriöt, aortan laajentumisen sijainti ja leikkauksen tyyppi tulisi ottaa huomioon päätöksenteossa .

Kirurgisia vaihtoehtoja on useita, ja valinta riippuu aneurysman sijainnista, aortan osallistumisen distaalisesta laajuudesta ja halutusta antikoagulaatiotilasta (taulukko 2). 36, 37 Jos venttiilin korjaus tai venttiiliä säästävää toimenpidettä harkitaan, TEE voidaan suorittaa pre- tai intraoperatiivisesti, jotta määritetään nippujen ja AscAo: n anatomia. = ”ec89cbcdc7”>

Kirurginen tekniikka Huomioita Reduktion aortoplastia ulkoisella synteettisellä kääreellä / ilman • Yleensä ei suositella (toistuvan dilataation riski) • Vaihtoehto potilaille, joilla on korkea s kiireellinen riski (varsinkin jos poskiontelot eivät ole laajentuneet merkittävästi) Aortan juuren ja AscAo: n korvaaminen sepelvaltimon uudelleenistutuksella (Bentall-menettely) Vakiotekniikka potilaat, joilla on merkittävä venttiilitauti ja AscAo: n laajentuminen Aortan venttiilin vaihto ja erillinen suprakoronaarinen aortan korjaus • Yleensä ei suositella (progressiivisen sinuslaajenemisen riski) • Vaihtoehto vanhemmille potilaille, joilla on BAV-ahtauma, normaalikokoiset poskiontelot ja suprakoronaarisen AscAo: n laajentuminen Venttiiliä säästävä aortan korvaus Hyväksyttävä vaihtoehto nuorille potilaille, joilla on normaalisti toimiva BAV Keuhkojen autograftisi • Yleensä ei suositella (autograftin laajentumisen vaara) • Vaihtoehto lapsille, nuorille tai nuorille naisille, jotka haluavat tulla raskaaksi aortan venttiilin korjaus Hyväksyttävä vaihtoehto, jos potilas valitaan huolellisesti

AscAo, nouseva aortta; BAV, kaksisuuntainen aortan venttiili.

Johtopäätös

BAV-taudilla on suuri AscAo-dilataation esiintyvyys, ja se takaa hypertensiota aggressiivisesti ja seurantaa kuvantamistekniikoilla. Kun AscAo-läpimitta saavuttaa 45 mm, vuosittainen ekokardiografinen kuvantaminen on osoitettu.Vaihtoehtoisesti voidaan harkita MRI: tä tai CT: tä, etenkin perustutkimuksena, joka palvelee muita vertailuja tarvittaessa seurannan aikana. Vaikka ennaltaehkäisevistä toimenpiteistä on vain vähän tietoja, on suositeltavaa suositella BAV: n aiheuttaman aortan laajentumisen valinnaisia kirurgisia korjauksia aggressiivisemmin, halkaisijaltaan 50-55 mm potilaan ominaisuuksista ja riskitekijöiden läsnäolosta riippuen ja 45 mm: n kohdalla potilaat, joilla on samanaikainen käyttöaihe aortan venttiilin korvaamiseksi.

Lisäksi BAV-potilaiden FDR: lle tulisi tarjota seulonta kaikukardiografialla, koska mahdollisuus löytää merkittäviä hiljaisia venttiilien tai aortan epämuodostumia on huomattava, ja varhainen diagnoosi saattaa estää niihin liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus.

Eturistiriidat

Ei ilmoitettu.