Smith kasvoi köyhyydessä ja hämärässä. Hän on saattanut esiintyä ensimmäisen kerran julkisesti kahdeksan tai yhdeksän vuoden iässä kotikaupungissaan Norsunluurannan teatterissa. Noin 1913 hän kiersi näyttelyssä Ma Raineyn kanssa, joka oli yksi ensimmäisistä suurista blueslaulajista, jolta hän sai jonkin verran koulutusta. Useiden vuosien ajan Smith matkusti etelän läpi laulamalla telttaesityksissä, baareissa ja teattereissa pienissä kaupungeissa ja sellaisissa kaupungeissa kuin Birmingham, Alabama; Memphis, Tennessee; ja Atlanta ja Savannah, Georgia. Vuoden 1920 jälkeen hän muutti kotiinsa Philadelphiassa, ja siellä kuuli hänet ensin Clarence Williams, Columbia Recordsin edustaja.

Helmikuussa 1923 Smith teki ensimmäiset äänitykset, mukaan lukien klassinen ”Down Hearted”. Blues, josta tuli valtava menestys, myi yli kaksi miljoonaa kappaletta. Hän teki kaikkiaan 160 levytystä, joista monissa hän oli mukana eräiden aikojen suurimpien jazzmuusikkojen joukossa, mukaan lukien Fletcher Henderson, Benny Goodman ja Louis Armstrong. Hänen merkittävimpiin kappaleisiinsa kuului ”Tain’t Nobody’s Biz-ness If I Do”, ”Careless Love Blues”, ”Empty Bed Blues”, ”Kukaan ei tiedä sinua, kun olet alhaalla ja ulkona” ja ”Gimme a Pigfoot” . ”

Smithin aihe oli klassinen blues-aineisto: köyhyys ja sorto, rakkaus – petetty tai vastamaton – ja stoinen tappion hyväksyminen julman ja välinpitämättömän maailman käsissä. Hänet tunnettiin rikasta contralto-äänestään ja henkeäsalpaavasta tunnepitoisuudestaan. Hänen uransa suuri tragedia oli se, että hän elää idiominsa ajankohtaisuuden. 1920-luvun lopulla hänen levymyyntinsä ja maine vähenivät suuren masennuksen myötä, ja kun yhteiskunnalliset voimat muuttivat populaarimusiikin kasvoja ja kiusoittivat musiikissaan ilmaistujen tunteiden maanläheistä realismia. Hänen vähitellen lisääntyvä alkoholismi sai johtajat varoittamaan hänen sitoutumisestaan, mutta ei ole todisteita siitä, että hänen todellinen laulukyky olisi koskaan heikentynyt.

Elämästään tunnettu ”Bluesin keisarinna” Smith oli rohkea, erittäin luottavainen taiteilija, joka usein halveksi mikrofonin käyttöä ja jonka taide ilmaisi turhautumista ja toiveita koko sukupolven mustia amerikkalaisia. Hän esiintyi lyhytelokuvana St.Louis Blues (1929), joka on vuodesta 2006 säilynyt Yhdysvaltain kongressin kirjaston kansallisessa elokuvarekisterissä. Kappaleen sanoihin perustuva elokuva, jonka Smith laulaa, on ainoa tunnettu laulajan kuvamateriaali ja osoittaa esityksensä emotionaalisen voiman. Hän kuoli tieliikenneonnettomuudessa saatuihin vammoihin. Sanottiin, että jos hän olisi ollut valkoinen, hän olisi saanut hoitoa, joka olisi ollut pelasti hänen henkensä, ja Edward Albee otti tämän hänen näytelmänsä Bessie Smithin kuolema (1960) aiheeksi.Hän otettiin mukaan sekä Blues Hall of Fameen (1980) sen avajaisryhmässä että Rock and Roll Hall of Fameen. (1989).