Vuoden 1953 myöhään kesäpäivänä nuori mies, joka tunnetaan pian potilaana H.M. tehtiin kokeellinen leikkaus. Yrittäessään hoitaa heikentäviä kohtauksiaan kirurgi poisti osan aivoistaan, mukaan lukien osa hippokampukseksi kutsuttua rakennetta. Kohtaukset loppuivat.

Valitettavasti myös potilas H.M. Kun hän heräsi leikkauksen jälkeen, hän ei enää voinut muodostaa uusia pitkäaikaisia muistoja huolimatta normaalien kognitiivisten kykyjen, kielen ja lyhytaikaisen työmuistin säilyttämisestä. Potilaan H.M.: n tila paljastaa lopulta, että aivojen kyky luoda pitkäaikaisia muistoja on erillinen prosessi, joka riippuu hippokampuksesta.

Tutkijat olivat löytäneet muistojen tekemisen paikan. Mutta miten ne valmistetaan, ei tiedetty.

Nyt Harvardin lääketieteellisen koulun (HMS) neurotieteilijät ovat ottaneet ratkaisevan askeleen pyrkiessään ymmärtämään pitkäaikaisen muistin biologiaa ja löytämään tapoja puuttua muistin puuttuessa. esiintyy iän tai taudin yhteydessä.

Raportoimalla luonnossa 9. joulukuuta he kuvaavat äskettäin tunnistettua mekanismia, jota aikuisen hiiren hippokampuksen neuronit käyttävät säätelemään muilta neuroneilta saamiaan signaaleja prosessissa, joka vaikuttaa kriittiseltä. muistin vakauttamiseen ja palauttamiseen.

Tutkimuksen johti HMS: n neurobiologian jatko-opiskelija Lynn Yap ja HMS: n Blavatnik-instituutin neurobiologian puheenjohtaja Michael Greenberg.

”Muisti Kysymys siitä, miten koodataan eliniän kestävät muistot, on perustavanlaatuinen kysymys, ja tutkimuksemme pääsee tämän ilmiön ytimeen ”, kertoi Greenberg, HMS: n Nathan Marsh Puseyn neurobiologian professori ja tutkia vastaavaa kirjoittajaa.

Tutkijat ob palveli, että uudet kokemukset aktivoivat hippokampuksen harvoja neuronipopulaatioita, jotka ilmentävät kahta geeniä, Fos ja Scg2. Nämä geenit antavat hermosolujen hienosäätää tuloja ns. Inhiboivista interneuroneista, soluista, jotka vaimentavat hermosolujen viritystä. Tällä tavoin pienet ryhmät toisistaan poikkeavista hermosoluista voivat muodostaa pysyviä verkostoja, joiden toiminta on koordinoitua vastauksena kokemukseen.

”Tämä mekanismi antaa todennäköisesti hermosoluille mahdollisuuden puhua paremmin keskenään niin, että seuraavan kerran muisti tarvitsee Muistutettakoon, että neuronit sytyttävät synkronisemmin ”, Yap sanoi.” Uskomme, että tämän Fos-välitteisen piirin sattumainen aktivointi on mahdollisesti välttämätön ominaisuus muistin konsolidoitumiseen esimerkiksi unen aikana ja myös muistin palauttamiseen aivoissa. ”

Piirin orkestrointi

Muistien muodostamiseksi aivojen on jotenkin kytkettävä kokemus hermosoluihin, jotta kun nämä hermosolut aktivoidaan uudelleen, alkuperäinen kokemus voidaan palauttaa mieleen. Tutkimuksessaan Greenberg, Yap ja tiimi ryhtyivät tutkimaan tätä prosessia tarkastelemalla geeniä Fos.

Greenberg ja hänen kollegansa kuvasivat neonosoluissa ensimmäisen kerran vuonna 1986, Fos ilmentyy muutamassa minuutissa sen jälkeen, kun hermosolu on aktivoitu. Tutkijat ovat hyödyntäneet tätä ominaisuutta ja käyttäneet Fosia viimeaikaisen hermosolujen aktiivisuuden merkkinä tunnistamaan aivosolut, jotka säätelevät jano, rintakehää ja monia muita käyttäytymismalleja.

Tutkijat olettivat, että Fosilla voi olla ratkaiseva rooli oppimisessa. ja muisti, mutta geenin tarkka toiminta on pysynyt mysteerinä vuosikymmenien ajan.

Tutkiakseen tutkijat altistivat hiiret uusille ympäristöille ja tarkastelivat pyramidaalisia neuroneja, hippokampuksen pääsoluja. He havaitsivat, että suhteellisen harvat neuronipopulaatiot ilmentivät Fos-arvoja altistumisen jälkeen uudelle kokemukselle. Seuraavaksi he estivät näitä hermosoluja ilmentämästä Fosia käyttämällä viruspohjaista työkalua, joka toimitettiin tietylle hippokampuksen alueelle, mikä ei vaikuttanut muihin soluihin.

Hiirillä, joilla Fos oli estetty tällä tavalla, oli merkittäviä muistivajeita. kun sitä arvioitiin sokkelossa, joka vaati heitä muistelemaan paikkatietoja, mikä osoittaa, että geenillä on kriittinen rooli muistin muodostumisessa.

Tutkijat tutkivat Fos-proteiinien ilmaisevien ja niitä ei-neuronien välisiä eroja. Käyttäen optogenetiikkaa eri läheisten hermosolujen tulojen kytkemiseksi päälle tai pois päältä, he huomasivat, että Fos-ekspressoivien hermosolujen aktiivisuuteen vaikuttivat voimakkaimmin kahden tyyppiset interneuronit. vaimennus- tai estosignaalit yhdestä erillisestä interneuronityypistä ja vähentyneet estosignaalit toisesta tyypistä. Nämä signalointimallit katosivat hermosoluissa, joissa Fos-ilmentyminen on estetty. ”Yap sanoi.” Uskomme, että vihdoin meillä on käsitys siitä, kuinka Fos voi itse asiassa tukea muistiprosesseja, erityisesti järjestämällä tämäntyyppistä piirin plastisuutta hippokampuksessa.”

Kuvittele päivä

Tutkijat tutkivat edelleen Fosin toimintaa, joka koodaa muita geenejä säätelevää transkriptiotekijän proteiinia. He käyttivät yksisoluista sekvensointia ja ylimääräisiä genomisia seulontoja Fosin aktivoimien geenien tunnistamiseksi ja havaitsivat, että erityisesti yhdellä geenillä, Scg2, oli kriittinen rooli estosignaalien säätelyssä. hippokampuksen aktivoiduissa hermosoluissa havaittiin vika molempien interneuronityyppien signaloinnissa. Näillä hiirillä oli myös puutteita teeta- ja gamma-rytmeissä, aivojen ominaisuuksien, joiden uskottiin olevan oppimisen ja muistin kriittisiä piirteitä.

Aikaisemmat tutkimukset olivat osoittaneet, että Scg2 koodaa neuropeptidiproteiinia, joka voidaan pilkkoa neljään erilliseen muotoon, jotka sitten erittyvät. Tässä tutkimuksessa Yap ja hänen kollegansa havaitsivat, että neuronit näyttävät käyttävän näitä neuropeptidejä hienosäätämään interneuroneilta saamiaan syötteitä.

Yhdessä tiimin kokeet viittaavat siihen, että uuden kokemuksen jälkeen pieni ryhmä neuroneja ilmentävät samanaikaisesti Fosia aktivoimalla Scg2: ta ja siitä johdettuja neuropeptidejä, jotta voidaan luoda koordinoitu verkko, jonka toimintaa interneuronit säätelevät.

”Kun hermosolut aktivoituvat hippokampuksessa uuden kokemuksen jälkeen, ne eivät välttämättä ole välttämättömiä. ”Yhdistetty toisiinsa millä tahansa tietyllä tavalla etukäteen”, Greenberg sanoi. ”Mutta interneuroneilla on hyvin leveät aksonaaliset aukot, mikä tarkoittaa, että ne voivat muodostaa yhteyden moniin soluihin ja antaa signaalin niistä kerralla. Tämä voi olla tapa, jolla harvaan hermosolujen ryhmään voidaan yhdistää lopulta muistin koodaus. ”

Tutkimustulokset edustavat mahdollista molekyyli- ja piiritason mekanismia pitkäaikaiselle muistille. He valaisevat uutta muistinmuodostuksen perusbiologiaa ja niillä on laaja merkitys muistin toimintahäiriöiden sairauksille.

Tutkijat huomauttavat kuitenkin, että vaikka tulokset ovat tärkeä askel ymmärryksessämme muistin sisäisestä toiminnasta Muisti, vasta tunnistetuista mekanismeista on jäljellä lukuisia vastaamattomia kysymyksiä.

”Emme ole vielä oikeassa vastauksessa, mutta voimme nyt nähdä monia seuraavista vaiheista, jotka on toteutettava”, Greenberg sanoi. ”Jos pystymme ymmärtämään paremmin tämän prosessin, meillä on uudet muistikahvat ja miten puuttua asioihin, jos asiat menevät pieleen, olipa kyse ikään liittyvästä muistinmenetyksestä tai neurodegeneratiivisista häiriöistä, kuten Alzheimerin taudista.”

Tulokset ovat myös vuosikymmenien tutkimuksen huipentuma, vaikka ne avaisivat uusia tutkimusmahdollisuuksia, joiden tutkiminen todennäköisesti kestää vielä vuosikymmeniä enemmän. Greenberg lisäsi.

”Tulin Harvardiin vuonna 1986, aivan kuten kirjoituksessani julkaistiin havainto siitä, että hermosolujen aktiivisuus voi kääntää geenejä. ” hän sanoi. ”Siitä lähtien olen kuvitellut päivää, jolloin saisimme selville, kuinka Fosin kaltaiset geenit voivat vaikuttaa pitkäaikaiseen muistiin.”

Muita kirjoittajia ovat Noah Pettit, Christopher Davis, M. Aurel Nagy , David Harmin, Emily Golden, Onur Dagliyan, Cindy Lin, Stephanie Rudolph, Nikhil Sharma, Eric Griffith ja Christopher Harvey.

Tutkimusta tukivat kansalliset terveyslaitokset (apurahat R01NS028829, R01NS115965, R01NS089521 , T32NS007473 ja F32NS112455), Stuartin päämajan ja Victoria Quanin apuraha, Harvardin neurobiologian laitoksen jatko-apuraha, Aramont-rahasto.