Todisteisiin perustuva lääketiede on evoluutioprosessi, jonka tarkoituksena on edistää ja levittää parhaiden käytäntöjen ohjeita jatkuvan kriittisen analyysin perusteella käytettävissä olevista tiedoista. Aliedustettu haaste liittyy viivästysten havaitsemiseen ja korjaamiseen, jos todisteet tukevat käytännön oikea-aikaista muutosta, mutta eivät toteuta sitä. Esimerkki liittyy seerumin digoksiinipitoisuuksiin (SDC) kroonisen sydämen vajaatoiminnan (HF) hoidossa, koska (1) laajalti levitetyt ja käytetyt ”terapeuttiset” SDC: t HF: n hoitoon eivät ole johdonmukaisesti merkittävästi pienempien näyttöön perustuvien arvojen kanssa (2). ) tämä ero – ”kliinisen inertia” -oireyhtymän muunnos – voi johtaa potilaiden tarpeettomaan altistumiseen mahdollisesti hengenvaarallisille toksisuuksille.

Ottaen huomioon historiallisen sijaintinsa lääketieteellisessä terapiassa, digoksiini ja siihen liittyvät sydänglykosidit ohittivat muodollisen muodon. tiukat monivaiheiset kliiniset tutkimukset, joiden tarkoituksena on määrittää siedettävyys, toksisuus ja teho. Yli kahden vuosisadan ajan digitalisvalmisteilla on ollut pitkä historia kammiovasteen hallitsemisessa eteisvärinässä ja HF: n hoidossa.1 Lisäksi useat 30 vuotta sitten tehdyt satunnaistetut tutkimukset ovat osoittaneet, että digoksiinista on hyötyä potilaille, joilla on kroonista liikunnan sietokyvyn ja elämänlaadun parantamiseksi. 2–7 Nämä tutkimukset olivat kuitenkin pieniä, ja niillä oli merkittäviä rajoituksia.8 Voimakkaampia todisteita ei ollut saatavilla, kunnes Digitalis Investigation Group (DIG) -tutkimus julkaistiin vuonna 1997.9 Tämä laajamittainen prospektiivinen satunnaistettu tutkimus osoitti että pitkäaikaisella digoksiinihoidolla ei ollut vaikutusta pelkästään kuolleisuuteen, mutta se pienensi vaatimattomasti kuoleman ja sairaalahoidon yhdistettyä riskiä potilailla, jotka täyttävät pääsykriteerit.

American College of Cardiology / American Heart Association10 ja European Society of Kardiologia11 suosittelee tällä hetkellä digoksiinia HF: n hoitoon tietyissä kliinisissä olosuhteissa. Näistä suosituksista huolimatta digoksiinin yleinen käyttö on vähentynyt viimeisten 10 vuoden aikana.12 Yksi raportti digitaliksen aiheuttaman sairastuvuuden ja kuolleisuuden samanaikaisesta vähenemisestä saattaa heijastaa sen käytön vähenemistä.13 Muut syyt voivat liittyä huoleen digitaliksen toksisuudesta ja saatavuudesta. monista muista HF: n hoitomenetelmistä, joihin liittyy vahva näyttöpohja, joka tukee kuolleisuutta – nimittäin angiotensiiniä konvertoivia entsyymin estäjiä, 14,15 angiotensiinireseptorin salpaajia, 5- ja β-adrenergisiä antagonisteja. 16,17 Varoituksena äskettäin julkaistussa artikkelissa on raportoitu, että iäkkäillä potilailla digoksiini on kolmanneksi korkein sairaalahoitoaste haittatapahtumien varalta Yhdysvalloissa.18 Siksi arvioitu vuotuinen esiintyvyys on 4–5% käyttäjää kohden12 ja kustannukset > 6500 dollaria jaksoa kohden, 19 johon liittyy sairastuvuus ja potentiaalinen kuolleisuus, digoksiinitoksisuus on edelleen tärkeä kysymys nykyajan klinikoissa fyysinen käytäntö.

Radioimmunomäärityksen kehittäminen noin 40 vuotta sitten oli läpimurto SDC: n liittämisessä myrkyllisyysriskiin. Smithin ym. Mukaan seerumin digoksiinitasot 20 seerumittomalla potilaalla (ilman eteisvärinää) suun kautta otetuilla 0,25 mg / vrk -annoksilla olivat 1,1 ± 0,3 ng / ml (vaihteluväli 0,8–1,6) ja 1,4 ± 0,4 ng / ml (vaihteluväli) 0,9 – 2,4) 11 kliinisesti myrkyttömälle potilaalle annoksella 0,50 mg / vrk (nykyisessä käytännössä harvoin käytetty annos). Pelkästään elektrokardiografisten oireiden perusteella määritetty myrkyllisyys (esim. Eteis-takykardia, johon liittyy tukkeuma, kammiotakykardia, usein tai multifokaalinen ennenaikainen eteisen tai kammion lyönti, toisen tai kolmannen asteen lohko, eteisvärinä ja hidas kammiovaste) havaittiin 18 potilaalla 3,3 ± 1,5 ng / ml (alue 2,1 – 8,7). Tämän pienen mutta keskeisen tutkimuksen tuloksista tuli perusta epäviralliselle, mutta laajalti hyväksytylle ohjeelle, jonka mukaan toksisuusriski esiintyy todennäköisimmin seerumipitoisuuksien ollessa > 2,0 ng / ml ja on melkein varma pitoisuudesta > 3,0 ng / ml. Näistä 39 potilaasta saatujen tietojen perusteella määritettiin terapeuttinen alue 0,8 – 2,0 ng / ml.

Seerumin ylemmän pitoisuusrajan ~ 2,0 ng / ml säilyttäminen ei kuitenkaan ole enää puolustettavissa. Ensinnäkin se voi antaa lääkäreille väärän varmuuden tunteen siitä, että potilailla, joilla on matalampi taso, ei ole riskiä digitalis-liiallisuudesta. Jotkut potilaat ovat herkempiä digitalisille (etenkin iäkkäät henkilöt), ja terapeuttisten SDC: iden kanssa saattaa ilmetä toksisuuden merkkejä. 21 Toiseksi, muut aineet, joita käytetään yhdessä digoksiinin kanssa HF: n hoidossa, voivat altistaa potilaan toksisuudelle (esim. Kaliumia tuhlaavat diureetit) . Lisäksi potilaille, joilla on krooninen HF ja paroksismaalinen tai jatkuva eteisvärinä, voidaan sijoittaa amiodaronia tai dronedaronia, mikä lisää digoksiinin vakaan tilan pitoisuutta, mikä edellyttää annoksen pienentämistä ≥50%.22–25

Huolestuttavampaa on, että tämä terapeuttinen alue on huomattavasti julkaistujen tietojen perusteella varovaiseksi osoitetun. Yksi pieni tutkimus, jossa oli 20 DF-potilasta ja joka julkaistiin ennen DIG-tutkimusta, osoitti, että parantunut elämänlaatu ja toiminnallinen liikuntakyky saatiin SDC-arvoista, jotka vaihtelivat välillä 1,2–1,8 ng / ml.4 DIG-tutkimuksessa pyrittiin pitämään SDC-arvot pienimmällä tasolla 0,5 1,5 ng / ml saaneilla potilailla, ja keskimääräinen SDC oli 0,8 ng / ml.9 Lisäksi 2 muuta DIG-tutkimuksen jälkeen julkaistua suurta satunnaistettua tutkimusta, jotka osoittivat, että HF pahensi digoksiinin lopettamisen jälkeen, SDC: t pysyivät 1,2 ng / ml .6,7 Toinen tutkimus osoitti, että hemodialyysipotilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus – ryhmä, joka on alttiina kaliumille ja muille elektrolyyttien epävakaudille – oli suurempi riski kuolleisuudesta samanaikaisen digoksiinihoidon vuoksi; turvallisimmat SDC: t olivat < 0,9 ng / ml.26

DIG-tutkimuksen post hoc -analyysit tukivat edelleen havaintoja siitä, että korkeammat SDC: t olivat haitallisia. Yksi näistä, vaikka vahvisti, että digoksiinin lopettaminen liittyi HF: n pahenemiseen avohoidossa olevilla potilailla, osoitti, että digoksiinin jatkaminen ”matalilla” SDC: llä (0,5 – 0,9 ng / ml) liittyi merkittävään kaikkien syiden kuolleisuuden vähenemiseen. ja sairaalahoidot verrattuna SDC-arvoihin ≥1,0 ng / ml.27 Toinen analyysi on osoittanut, että SDC-arvot > 1,2 ng / ml voivat olla haitallisia28 ja että minimipitoisuuden pitäminen 0,5-0,8 ng / ml näytti tarjoavan hoidon edut pienemmällä haittavaikutusten riskillä. 29

Vastauksena tähän todistukseen Sydämen vajaatoimintayhdistys (HFSA) ilmoitti vuoden 2010 käytäntöohjeissaan seerumin digoksiinipitoisuuden tulisi olla < 1,0 ng / ml ja mieluiten 0,7 – 0,9 ng / ml. mainittu.31

Siksi nykyiset tiedot tukevat voimakkaasti w: n pienentämistä ihanteellisesti käytetty ja suositeltu terapeuttinen SDC-pitoisuus vaihtelee välillä 0,8 – 2,0 ng / ml – paljon pienempiin arvoihin (esim. 0,5 – 0,8 ng / ml) kroonisen HF: n hoidossa. Vaikka jotkut vaikuttavat resurssit ovat omaksuneet nämä kapeammat alueet, toiset eivät ole onnistuneet. Jopa joissakin monenvälisissä teksteissä annetaan erilaisia suosituksia (taulukko 1). Useat tekijät voivat vaikuttaa epäonnistumiseen todisteisiin perustuvan lääketieteen omaksumisessa päivittäiseen käytäntöön. 32,33

Ensinnäkin kliininen inertia määritellään yleensä terveydenhuollon tarjoajien kyvyttömyydeksi aloittaa tai tehostaa hoitoa tarpeen mukaan. 34 Ehkä tätä määritelmää olisi laajennettava sisällyttämään hitaus tai vastustuskyky muutoksiin käytännössä (ei vain tehostamiseen) huolimatta vahvista todisteista tämän muutoksen tueksi. Esimerkki digoksiinitasojen ”supistamisesta”, vaikka se ei olekaan kliinisen hitauden klassisen määritelmän mukainen, voi liittyä ”tulenkestävyyteen” uusien ohjeiden oikeaan ja tehokkaaseen käyttöönottoon. Tämän tyyppinen näyttöön perustuva ”poistumislohko” ei ole ainutlaatuinen digoksiinille.

Toiseksi suurin osa digoksiinin ja digitaliksen toksisuutta tutkivista tutkimuksista julkaistiin erikoislehdissä ennen nykyistä aikakautta, jolloin tiivistelmät ja tällaisen kirjallisuuden saatavuus tulivat Uusien kliinisten ohjeiden onnistunut käyttöönotto riippuu monista tekijöistä, mukaan lukien kliininen konteksti ja menetelmät näiden ohjeiden kehittämiseksi, levittämiseksi ja toteuttamiseksi. parhaimmillaan vain osittain selittävä, koska ei-erikoislehtien artikkelit ovat kriittisesti tarkastelleet nykyisin hyväksyttyjä SDC: itä ja kannustaneet voimakkaasti soveltuvien (alempien) seerumin vertailuarvojen käyttöönottoa edelliselle vuosikymmenelle tai niin. 36,37

Kolmas, uusien käytännesääntöjen laiminlyönti voi olla todennäköisempää, jos tukitiedot eivät ole täysin johdettuja ”kultastandardin” satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta s. Vaatimuksia lisätutkimuksista ja kliinisistä tutkimuksista on tehty.38 Vaikka post hoc- ja havainnointikokeissa on hyvin kuvatut rajoitukset – etenkin digoksiiniin39 liittyvät -, uudet prospektiiviset satunnaistetut tutkimukset seerumin digoksiinipitoisuuksien optimaalisen vaihteluvälin selvittämiseksi eivät vaikuta realistisilta eikä vaaditulta. DIG-tutkimus ja sitä seuraavat post hoc -analyysit ovat johdonmukaisia ja vakuuttavia etenkin tämän lääkkeen rajoitetun tehon ja suuren potentiaalisen toksisuuden valossa.

Mitkä ovat seuraavat vaiheet suositeltujen digoksiini-SDC-lääkkeiden standardoimiseksi ja levittämiseksi ?Yksi ehdotus on, että asiaankuuluvien lääketieteellisten seurojen asiantuntijapaneelit kutsutaan koolle käsittelemään nimenomaisesti ”suositeltujen alueiden joukkoa”, tutkimaan kirjallisuus kriittisesti uudelleen ja julkaisemaan ja levittämään sitten päivitetyt näyttöön perustuvat ”foxglove” -tilit. ”1 Optimaalisesti, näiden ohjeiden tulisi sisältää luokiteltuja suosituksia digoksiinin käytöstä paitsi sydämen vajaatoiminnassa myös eteisvärinän ja muiden supraventrikulaaristen takyarytmioiden yhteydessä. Asiantuntijapaneelien tulisi myös tarkastella, pitäisikö miesten ja naisten vaihteluväli olla sama vai pienempi jälkimmäisessä ryhmässä.40 Suosituksissa tulisi huomioida epäjohdonmukaisuuden ja epävarmuuden alueet tulevaisuuden tutkimuksen ohjaamiseksi ja kannustamiseksi.

SDC-alueet tulisi huomauttaa varoituksilla siitä, että digitaliksen toksisuus voi ilmetä jopa ”terapeuttisilla” seerumitasoilla, että toksisuuden todennäköisyyttä lisäävät tietyt aineenvaihdunnan poikkeavuudet (esim. hypokalemia, hypomagnesemia ja hyperkalsemia) ja että seerumin tasot ja digoksiinitoksisuuden riski Joillakin lääkkeillä ja sisäisillä tai ulkoisilla tekijöillä, jotka vähentävät sen munuaispuhdistumaa, voidaan lisätä.

Ennen ”uusien” virallisten ohjeiden antamista lääkäreiden tulisi miettiä, onko aika ottaa ylempi terapeuttinen alue ~ 0,8 ng / ml SDC: n läpi ja säilyttää siten yksi harvoista ajattomista lääketieteen ohjeista: ”Ensin tee mitään haittaa”.